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《武汉大学》 2011年
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蛋白质翻译后修饰及不同修饰间相互调控研究

姚琪  
【摘要】:Csk (C-Src tyrosine kinase)最初是作为原癌基因编码的酪氨酸激酶Src的特异性非受体酪氨酸激酶被纯化出来的,Csk通过磷酸化Src C端的第527位酪氨酸抑制其活性。然而,后续的遗传学和分子细胞生物学研究预示Csk还有着其它的蛋白底物。由于Csk在小鼠的发育中起关键作用,因此,鉴定Csk新的蛋白底物并研究其介导的磷酸化对这些底物蛋白生物学功能的影响有着十分重要的意义。 在本论文研究中,我们鉴定出eEF2(Eukaryotic elongation factor2,真核生物翻译延伸因子2)为Csk新的底物,并进而发现了一个通过调控eEF2修饰而调节其功能的新机制。我们发现eEF2除了能被Csk磷酸化之外还能够被SUMO修饰。eEF2酪氨酸磷酸化依赖它的SUMO修饰,且酪氨酸磷酸化反过来又能够增强其SUMO修饰。我们同时证明了eEF2具有泛素化修饰,并发现泛素化修饰和SUMO修饰之间相互抑制。我们还发现eEF2能够定位到细胞核中,并能够被剪切成许多片段,包括几个入核片段。这些入核片段的形成被eEF2的SUMO修饰和酪氨酸磷酸化加强,而在泛素化修饰时减弱。最后,我们发现这些入核片段在调控细胞凋亡上有一定作用,可能是通过在核中与p53的相互作用来实现的。我们的研究表明eEF2作为蛋白质合成中的一种基本因子,可以通过多种可调控性的翻译后修饰在其它生物学活动中发挥作用。 上面我们以eEF2为例,展示了各种蛋白质翻译后修饰对于蛋白质功能的调控非常关键。不同类型的蛋白质修饰之间的cross-talk能产生协调统一的调控网络以实现各种生理功能。为了从细胞整体水平论证蛋白质不同修饰间的cross-talk,我们通过系统的定量磷酸化蛋白质组学方法研究了SUMO化与蛋白磷酸化之间的关联性。我们发现受SUMO化调节的蛋白磷酸化修饰广泛存在。此外,作为一个特定的例证,我们的研究还表明,酪蛋白激酶Ⅱ(CKII)α亚基的SUMO化会对其底物的磷酸化产生影响。SUMO化调节的磷酸化也参与了细胞周期的调控。本研究的数据表明蛋白质磷酸化和SUMO化之间存在相互作用,并暗示了SUMO化调节的蛋白质磷酸化在机体内发挥着调控作用。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:Q51

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