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《武汉大学》 2016年
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低强度颈动脉窦压力感受器电刺激对心房颤动的影响及机制研究

戴明彦  
【摘要】:心房颤动(简称房颤)是临床最常见的快速性心律失常,我国房颤患者已超过1000万,随着人口老龄化的进展,房颤的患病人数将持续上升。房颤可引起血流动力学异常和脑栓塞等严重并发症,致残率和致死率高。房颤的发生机制尚未完全阐明,目前已知的主要涉及触发机制和维持基质两方面,具体包括肺静脉局灶电激动、心房电重构、结构重构等,二者相互作用,共同促进房颤的发生与维持。在抗心律失常药物、电复律治疗房颤的基础上,经导管射频消融治疗房颤已取得显著进展,但目前远期疗效仍不十分理想。因此,针对房颤的发生机制,寻找新的有效干预手段以转复并维持窦律,对于提高房颤患者的生存率具有重要意义。近些年的研究发现,自主神经活性的改变与房颤的发生密切相关,它通过影响房颤的触发因素和维持基质而影响房颤,因此,采用干预自主神经活性的方法可以有效地抑制房颤的发生。颈动脉窦压力感受器电刺激(carotid baroreceptor stimulation, CBS)可抑制交感神经活性,增强迷走神经活性,在临床治疗顽固性高血压和慢性心力衰竭方面表现出良好的疗效。本文旨在探讨CBS对于房颤的作用。基于高强度迷走神经兴奋促进房颤的发生,而低强度迷走神经刺激可以抑制房颤的机理,本文选择不引起血压和心率改变的低强度CBS进行研究。实验内容包括三部分。第一部分低强度颈动脉窦压力感受器电刺激对心房电生理的影响目的:探究低强度颈动脉窦压力感受器电刺激(low-level carotid baroreflex stimulation, LL-CBS)对心房电生理的影响。方法:方案一(兔生理状态下):实验兔随机分为对照组(N=6)和LL-CBS组(N=10),完成手术操作15min后,对照组行空白处理,LL-CBS组给予1小时LL-CBS,分别检测基础状态下和1小时后的心房电生理指标。方案二(兔快速心房起搏模型):实验兔随机分为快速心房起搏(rapid atrial pacing, RAP)组(N=6)和RAP+LL-CBS组(N=7), RAP组给予3小时快速心房起搏;RAP+ LL-CBS组给予3小时快速心房起搏,在起搏的第3小时同时给予1小时的LL-CBS.两组均分别检测基线和第3小时末的心房电生理指标。心房电生理指标包括:左心房(left atrium, LA)和左心耳(left atrial appendage, LAA)的有效不应期(effective refractory period, ERP)和心房肌复极50%和90%单相动作电位时程(monophasic action potential duration,MAPD50、MAPD90)。结果:在方案一中,与对照组相比,1小时LL-CBS显著延长了LAA和LA的ERP(LAA:95±7 ms vs.119±11 ms,LA:102±11 ms vs.122±12 ms, P0.01),同时显著延长了MAPD50(S1S1=250 ms时:88±4 ms vs.96±5 ms, S1S1=200 ms时:55±3 ms vs.62±4 ms;P0.05)和MAPD90(S1S1=250 ms时:102±4 ms vs.113±8 ms,S1S1=200 ms时:60±2 ms vs.69±6 ms,P0.01).在方案二中,与基础状态相比,3小时快速心房起搏后,RAP组中的ERP(LAA: 107±7 ms vs.89±12 ms,LA:105±12 ms vs.89±13 ms,P0.01)和MAPD50 (S1S1=250 ms时:88±4 ms vs.78±3 ms,S1S1=200 ms时:58±7 ms vs.47± 5 ms;P0.01).MAPD90(S1S1=250 ms时:100±6 ms vs.85±4 ms,S1S1=200 ms时:62±7 ms vs.52±6 ms;P0.01)均显著缩短;而RAP+LL-CBS组中,在快速起搏的第3小时给予持续1小时的LL-CBS后,ERP和MAPD50/MAPD90与起搏前相比无明显缩短(P0.05)。结论:低强度颈动脉窦压力感受器电刺激(LL-CBS)可显著延长左心房ERP和MAPD,可以逆转由急性快速心房起搏引起的心房电重构。第二部分低强度颈动脉窦压力感受器电刺激对心房颤动的影响目的:探究低强度颈动脉窦压力感受器电刺激(LL-CBS)对房颤的影响。方法:方案一(犬快速心房起搏模型):实验犬随机分为对照组(N=6)和LL-CBS组(N=8),对照组行6小时快速心房起搏,LL-CBS组行6小时快速心房起搏的同时,从第3小时末开始给予LL-CBS。在基础状态和快速起搏的每小时末,分别检测所有位点的ERP-ERP离散度和累积房颤诱发窗口(cumulative window of vulnerability,∑WOV)。方案二(犬胆碱能房颤模型):A部分:实验犬随机分为对照组(N=6)和LL-CBS组(N=7),基线状态下,将乙酰胆碱(Ach, 10 mM,0.5ml)注射于心脏右前自主神经节(ARGP),若3分钟内无自发的房颤,则发放早搏刺激来诱发。记录自发或诱发的房颤持续时间(AF duration, AF-D)以及房颤周长(AF cycle length,AF-CL)。LL-CBS组给予3小时LL-CBS,对照组不给予LL-CBS.第3小时末,两组均重复基线时的检测。B部分:实验犬随机分为对照组(N=5)和LL-CBS组(N=6),基线状态下,在右心耳局部给予Ach(10 mM,0.5m1),若3分钟内无自发的房颤,则于右心耳行机械刺激来诱发,记录自发或诱发的房颤的AF-D和AF-CL。LL-CBS组给予3小时LL-CBS,对照组不给予LL-CBS,第3小时末,两组均重复基线时的检测。结果:在方案一对照组中,快速心房起搏可显著缩短ERP、增大ERP离散度、增大∑WOV (P0.05); LL-CBS组中,3小时LL-CBS可显著逆转快速心房起搏诱导的ERP的缩短(以左下肺静脉为例,基线:137±12 ms,第3小时末:123±12 ms,第6小时末:139±15 ms;P0.05),逆转ERP离散度的增大(基线:0.19±0.02,第3小时末:0.21±0.02,第6小时末:0.18±0.02;P0.05),以及逆转∑WOV的增大(基线:11±7 ms,第3小时末:103±26 ms,第6小时末:19±13 ms;P0.05)。在方案二中,无论是向ARGP注射Ach,还是向右心耳局部涂Ach,3小时LL-CBS均可显著缩短AF-D(P0.05),延长AF-CL(P0.05)。结论:LL-CBS在3种犬急性房颤模型中均显示出抑制房颤的作用效果,不仅可以抑制快速心房起搏诱导的心房电重构,缩小房颤窗口值,还可以抑制胆碱能兴奋所诱发的房颤。第三部分低强度颈动脉窦压力感受器电刺激对心房颤动影响的作用机制研究目的:明确低强度颈动脉窦压力感受器电刺激(LL-CBS)对房颤影响的可能作用机制。方法:方案一A(兔生理状态下):实验兔随机分为对照组(N=6)和LL-CBS组(N=10),前者为空白对照,后者给予1小时LL-CBS,两组均分别在基线状态下和1小时末行心率变异性分析。方案一B(兔快速心房起搏模型):实验兔随机分为RAP组(N=6)和RAP+LL-CBS组(N=7), RAP组行3小时快速心房起搏,RAP+LL-CBS组在快速心房起搏的第3小时同时给予LL-CBS.两组均分别在基础状态和第3小时末行心率变异性分析。方案二(犬快速心房起搏模型):实验犬随机分为对照组(N=6)和LL-CBS组(N=8),对照组行6小时快速心房起搏,LL-CBS组在快速心房起搏的后3小时同时给予LL-CBS。两组均分别在基础状态和第3、第6小时末,记录左侧星状神经节(LSG)电活动,行心率变异性分析,检测血浆去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)的浓度。处死动物后迅速留取LSG标本固定,免疫组织化学法测定酪氨酸经化酶(Tyrosinehydroxylase, TH)和神经生长相关蛋白43(Growth-associated protein 43,GAP43)的表达。结果:在生理状态下,与基线相比,1小时LL-CBS可显著升高HF (46.2± 19.8 nu vs 72.0±13.0 nu, P0.01),显著降低LF(53.8±19.8 nu vs 29.3±12.0 nu, P0.01)和LF/HF (1.63±0.68 vs 0.44±0.13, P0.01),而对照组中1小时前、后,HF、LF和LF/HF各值均无明显变化(P0.05)。在兔快速心房起搏模型中,3小时快速心房起搏显著降低了HF,显著升高了LF和LF/HF(P0.01)。与RAP组相比,RAP+LL-CBS组在第3小时末,HF显著升高,LF和LF/HF显著降低(P0.01)。在犬快速心房起搏模型中,LSG放电的频率与幅值随快速心房起搏的进行显著增加(P0.05),而3小时LL-CBS可显著逆转快速心房起搏诱导的LSG活性的升高(P0.05),同时逆转快速心房起搏诱导的HF降低、LF和LF/HF升高(P0.05)。6小时末,LL-CBS组中血浆NE、AngⅡ显著低于对照组(P0.05)。免疫组化分析显示,LL-CBS组与对照组相比,TH和GAP43的表达无显著差异(P0.05)。结论:LL-CBS可抑制房颤的发生,其作用机制与其抑制交感神经活性、抑制左侧星状神经节活性有关,也可能与其抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性有关。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R541.75

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