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《武汉大学》 2017年
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阿可拉定对三阴性乳腺癌的抑制作用及机制研究

王雪  
【摘要】:三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种亚型,其缺乏雌激素受体、黄体酮受体和人类表皮生长因子受体2而得名。三阴性乳腺癌约占乳腺癌总数的15%,与其他类型的乳腺癌相比,其具有高复发率和生存时间短等特点。由于其缺乏必须的靶标,HER-2靶向的单抗药物,如曲妥珠单抗等,和抗雌激素药物,如他莫昔芬和芳香类抑制剂等,对三阴性乳腺癌都没有治疗作用。考虑到传统的化疗药物的细胞毒性大、副作用强和不良反应多,在三阴性乳腺癌治疗中急需一种新的高药效、低毒副作用的新型化疗药物。近期的研究发现,在三阴性乳腺癌中表达一种雌激素受体α的大小为36kD的亚型,且被命名为ER-α36。ER-α36在三阴性乳腺癌的发生发展中起到重要作用,它与表皮生长因子受体(EGFR)形成了一个正反馈调节,促进三阴性乳腺癌细胞生长。因此,ER-α36有潜力成为治疗三阴性乳腺癌新药的重要的靶标。在本研究中,一种从淫羊藿属植物中提取的异戊烯类黄酮衍生物阿克拉定被发现可以抑制三阴性乳腺癌细胞的生长,我们进一步对其抑制生长的可能的机制进行研究。本研究中采用流式细胞术、MTT分析和克隆集落形成实验检测细胞增殖、细胞分布和细胞凋亡;实时定量PCR和蛋白免疫印迹分析方法检测mRNA的水平和蛋白表达量;染色质免疫共沉淀分析检测激活蛋白1(AP-1)的启动子募集水平。我们的研究证实,阿克拉定可以下调ER-α36和EGFR蛋白的表达,诱导三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231和MDA-MB-453细胞凋亡进程,而且这一作用具有浓度依赖性和时间依赖性。同时,我们发现阿克拉定可以抑制由ER-α36介导的雌激素激活的MAPK/ERK信号通路,下调由雌激素诱导的cyclin D1蛋白的表达。进一步的研究中我们发现,阿克拉定抑制雌激素诱导的cyclinD1蛋白的表达可能是通过下调雌激素诱导的AP-1在cyclin D1基因启动子募集而起作用的。在乳腺癌干样细胞形成实验中,我们发现阿克拉定可以减少三阴性乳腺癌细胞的干样细胞数量。综上所述,阿克拉定可成为一种潜在的三阴性乳腺癌新型靶向治疗药物。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R737.9

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