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《武汉大学》 2017年
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炎症因子、视黄醇结合蛋白4与主动脉夹层相关性及机制研究

蔡彦力  
【摘要】:第一部分:大鼠主动脉夹层动物模型的建立及血清炎症因子、视黄醇结合蛋白4水平特点目的:建立大鼠主动脉夹层的动物模型,观察夹层主动脉病理形态学改变,并检测血清炎症因子、基质金属蛋白酶-2及视黄醇结合蛋白4浓度水平变化。方法:取Sprague-Dawley雄性大鼠30只,随机分为对照组10只,模型组20只,使用含0.25%β-氨基丙腈的饲料连续喂养6周进行主动脉夹层动物模型的建立,模型组根据是否形成夹层分为模型Ⅰ组(形成夹层)及模型Ⅱ组(未形成夹层)。取主动脉壁组织标本行HE染色和维多利亚蓝染色观察夹层主动脉病理形态学改变;并测量主动脉的最大直径和主动脉中膜厚度。采用ELISA法检测血清炎症因子、基质金属蛋白酶-2及视黄醇结合蛋白4的浓度。结果:模型组大鼠共有16只形成主动脉夹层(夹层形成率为80%)。共有10只大鼠在实验期间由于夹层破裂死亡(死亡率为50%)。病理形态学显示模型组大鼠主动脉管腔显著扩张,主动脉壁平滑肌细胞减少,弹性纤维稀疏、断裂、排列紊乱,弹性纤维间隙增大;而正常对照组主动脉壁未见异常。模型Ⅰ组主动脉直径和主动脉中膜厚度明显大于模型Ⅱ组或对照组(P0.05)。ELISA法检测结果显示模型Ⅰ组的IL-6、CRP、TNF-α、MMP-2及RBP4的浓度都较对照组有显著的升高(P0.05);模型Ⅱ组除TNF-α外,IL-6、CRP、MMP-2及RBP4的浓度也较对照组有显著的升高(P0.05)。结论:0.25%β-氨基丙腈诱导大鼠主动脉夹层形成率高,模型成熟稳定。在大鼠主动脉夹层模型中,血清炎症因子(IL-6、CRP、TNF-α)、MMP-2及RBP4释放增加,机体处于炎症应激状态。第二部分:炎症因子、视黄醇结合蛋白4与主动脉夹层相关性研究目的:通过检测主动脉夹层大鼠模型主动脉中膜细胞凋亡,研究IL-6、IFN-y、MMP-2、SM22α和RBP4在主动脉夹层中的蛋白表达水平及其相关性,来推测RBP4和炎症反应在主动脉夹层形成过程中的可能作用机制。方法:TUNEL染色检测大鼠主动脉中膜血管平滑肌细胞凋亡。免疫组织化学染色确定大鼠主动脉壁组织IL-6、IFN-γ与MMP-2的表达。免疫蛋白印迹分析检测IL-6、IFN-γ、SM22α、MMP-2和RBP4的蛋白表达量。并进行Spearman相关性分析IL-6、IFN-γ、RBP4的蛋白表达量与MMP-2、SM22α、中膜平滑肌细胞凋亡及主动脉夹层进程的关系。结果:1.细胞凋亡染色显示模型组大鼠主动脉组织中可见TUNEL阳性细胞,模型Ⅰ组TUNEL阳性细胞广泛分布于主动脉中膜;与模型Ⅱ组或对照组相比,模型Ⅰ组具有显著升高的主动脉中膜细胞凋亡(p0.05)。2.免疫组化学染色显示IL-6、IFN-γ和MMP-2在正常对照组大鼠主动脉组织中无表达或低阳性表达,而在模型Ⅰ组和Ⅱ组中均有阳性表达,且模型Ⅰ组较模型Ⅱ组阳性表达率高。3.免疫蛋白印迹分析结果显示模型Ⅰ组和模型Ⅱ组的IL-6、IFN-γ、MMP-2和RBP4蛋白表达量均较对照组升高,并且比较有明显的统计学差异(p0.05);而模型Ⅰ组和模型Ⅱ组的SM22α蛋白表达量较对照组降低,比较有明显的统计学差异(p0.05)。模型Ⅰ组和与模型Ⅱ组相比,IL-6、IFN-γ、MMP-2和SM22α蛋白表达量无显著差异(p0.05);而RBP4蛋白的表达量有显著差异(p0.05)。4.模型 Ⅰ 组中,IL-6 与 MMP-2(r=0.421,p0.05)、RBP4(r=0.514,p0.05)蛋白的表达成正相关;IFN-γ与MMP-2(r=0.568,p0.05)、RBP4(r=0.675,p0.05)蛋白的表达成正相关;IFN-y(r=-0.603,p0.05)、RBP4(r=0.728,p0.05)与SM22α蛋白的表达成负相关。5.模型 Ⅰ 组中,IL-6(r=0.506,P0.05)、IFN-γ(r=0.532,P0.05)及 RBP4(r=0.651,P0.05)蛋白表达量均与主动脉中膜细胞凋亡程度呈正相关,差异有统计学意义。6.IL-6(r=0.657,P0.001)、IFN-γ(r=0.787,P0.001)、MMP-2(r=0.752,P0.001)和RBP4(r=0.684,P0.001)蛋白的表达量与主动脉夹层进程呈正相关,而 SM22α(r=-0.573,P0.001)则是呈负相关。结论:1.主动脉夹层血管壁组织中,炎症因子(IL-6、IFN-γ)和RBP4显著高表达,基质金属蛋白酶(MMP-2)活性增强,主动脉中膜平滑肌细胞凋亡增加且出现表型转化。2.主动脉夹层血管壁组织中炎症因子激活,IL-6可能通过增加MMP-2的表达和主动脉管壁基质降解、促进主动脉中膜血管平滑肌细胞凋亡起作用;IFN-γ可能通过增加MMP-2的表达和主动脉管壁基质降解、促进主动脉中膜血管平滑肌细胞凋亡和表型转化起作用。3.主动脉夹层血管壁组织中RBP4高表达,RBP4可能通过促进主动脉中膜血管平滑肌细胞凋亡和表型转化起作用。4.炎症因子(IL-6、IFN-γ)及RBP4蛋白表达水平与主动脉夹层疾病进程呈正相关性。5.RBP4与炎症因子(IL-6、IFN-γ)蛋白表达呈显著正相关,RBP4可能通过诱发主动脉的慢性炎症反应而致主动脉夹层的形成和进展。两者在主动脉夹层形成过程中的具体作用机制及相互关系尚待进一步研究。第三部分:视黄醇结合蛋白4在主动脉夹层疾病中的调控机制目的:通过细胞水平探讨RBP4在调控主动脉夹层发病中的相关机制。方法:原代培养主动脉血管平滑肌细胞,与RBP4共孵育;划痕实验方法检测血管平滑肌细胞增殖扩张;免疫蛋白印迹分析检测细胞凋亡相关因子蛋白表达。结果:1.RBP4(4ul/ml)共孵育组划痕宽度平均缩短率(26.32%)明显低于对照组(58.64%),差异有统计学意义(p0.05)。这亦即RBP4(4ul/ml)共孵育组主动脉血管平滑肌细胞的增殖扩张能力明显低于对照组,说明RBP4抑制了血管平滑肌细胞的增殖。2.RBP4孵育组的细胞凋亡相关因子caspase3、caspase7与caspase9蛋白的表达量均较对照组显著升高(p0.05),且低剂量RBP4组(1ul/ml)和高剂量RBP4组(4ul/ml)相比,caspase3、caspase7与caspase9蛋白表达量也有明显的统计学差异(p0.05)。这说明RBP4能够诱导主动脉血管平滑肌细胞发生凋亡,并且呈现剂量依赖的特点。结论:RBP4表达增加,能够抑制主动脉血管平滑肌细胞的增殖扩张并促进其凋亡,进而影响主动脉管壁重构,可能是促进主动脉夹层发病的一个重要因素。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R543.1

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