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《武汉大学》 2018年
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USP13敲除小鼠的制备与分析

荆颖颖  
【摘要】:病毒感染导致的各种疾病对人类生命安全和社会生产造成极大威胁。根据病毒的遗传物质组成,病毒可分为RNA病毒和DNA病毒。其中,DNA病毒以及逆转录RNA病毒在感染与复制的过程中产生的双链DNA(dsDNA)是一类重要的病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),能被宿主编码的模式识别受体如cGAS,IFI16,DDX41等识别。这些模式识别受体或通过直接招募下游接头蛋白MITA(又叫做STING)或产生2'-3’cGAMP结合至MITA,导致MITA的寡聚化而活化。MITA随后招募下游蛋白激酶TBK1与转录因子IRF3,进而促进IRF3的磷酸化。研究表明,MITA的活性受到泛素化的严格调控,如RNF5催化MITA发生K48链接的泛素化以及蛋白酶体途径降解,而AMFR诱导MITA发生K27-链接的泛素化进而促进TBK1的招募。然而,对MITA的去泛素化调控则不是很清楚。我们筛选了与MITA相互作用的去泛素化酶,发现USP13与MITA有相互作用,初步研究结果表明,敲低USP13促进DNA病毒感染诱导I性干扰素的表达以及IRF3的活化,暗示USP13抑制宿主抗DNA病毒免疫应答。为了研究USP13在体内调控宿主抗病毒免疫反应的功能与机制,我们通过CRISPR/Cas9技术建立了 USP13敲除小鼠,并初步分析了敲除USP13对小鼠发育与免疫细胞分化的影响。结果表明小鼠Usp13基因组的1号外显子有一个脱氧胞嘧啶碱基的插入,导致翻译提前终止。USP13缺陷小鼠的出生比例满足孟德尔遗传定律,小鼠的生长发育以及免疫器官内的免疫细胞组成等没有明显缺陷。进一步的研究结果表明,与野生型细胞相比,HSV-1感染后的USP13缺陷细胞中MITA与TBK1的相互作用显著增强,I型干扰素等细胞因子的表达量显著升高。这些结果表明USP13抑制宿主抗DNA病毒免疫反应信号转导。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R-332

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