收藏本站
《武汉大学》 2018年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

TRIM27调控IL-6诱导的STAT3激活的分子机制及其在肿瘤发生中的作用

张红霞  
【摘要】:在炎症-癌症转化过程中,IL-6-STAT3信号转导发挥了非常重要的作用。炎症反应产生的细胞因子IL-6与其受体IL-6Rα/gp130结合,引起结合在gp130上的非受体酪氨酸激酶JAKs活化。活化的JAKs进一步催化STAT3的第705位酪氨酸残基发生磷酸化。磷酸化的STAT3形成同源二聚体,进入到细胞核内,结合到靶基因的启动子上,调节基因的表达。活化的STAT3可以诱导一系列促癌基因的表达,对肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、血管生成和恶性转化起重要作用。尽管IL-6-STAT3信号通路已经了解得比较透彻,其精细调控机制以及在调控炎症反应与炎癌转化过程中的功能仍然有待进一步的研究。为了研究STAT3活化的调控机制及其在肿瘤发生过程中的功能,我们利用IL-6与STAT3荧光素酶报告基因系统筛选了约13000个人源和鼠源cDNA表达克隆,以期鉴定新的调控IL-6-STAT3信号转导的蛋白。我们发现E3泛素连接酶TRIM27参与调节STAT3活性。TRIM27在多种肿瘤细胞中高表达,并参与调控天然免疫、细胞凋亡等过程,但是其在IL-6-STAT3信号通路中的功能尚未报道。我们发现,TRIM27过量表达可以特异性激活STAT3,也可以促进IL-6和OSM诱导的STAT3激活以及STAT3下游基因的表达;而TRIM27表达下调可以抑制IL-6和OSM诱导的STAT3激活以及STAT3下游基因的表达。我们在Trim27基因敲除的小鼠肝细胞中也得到了类似的实验结果。相应地,TRIM27过量表达可以增强IL-6诱导的STAT3磷酸化,而TRIM27表达下调则抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化。同样地,在Trim27缺失的小鼠肝细胞中,IL-6诱导的Stat3磷酸化明显减弱。进一步的研究发现,TRIM27通过影响JAK1与STAT3的相互作用参与调控IL-6-STAT3信号通路,该过程并不依赖于其E3泛素连接酶活性。TRIM27过量表达增强JAK1与STAT3的相互作用,而TRIM27表达下调抑制JAK1与STAT3相互作用。鉴于IL-6-STAT3在肿瘤发生过程中的重要调控功能,我们进一步研究了TRIM27在体内调控肿瘤发生与肿瘤细胞增殖的功能。结果表明过量表达TRIM27可以促进HeLa细胞在体外及裸鼠体内的增殖,而TRIM27表达下调则抑制肿瘤细胞在体外及裸鼠体内的增殖。此外,我们发现Trim27缺失显著抑制AOM/DSS诱导的肠道肿瘤形成,以及肠癌形成过程中的炎症反应。综上,我们的研究首次发现,TRIM27通过促进JAK1和STAT3相互作用,增强STAT3活性,进而促进炎症相关的肿瘤发生。本研究有助于揭示STAT3活性调控的分子机制和炎症-癌症转化的复杂过程,为肿瘤的治疗鉴定新的分子靶标。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R730.2

【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 黄柳柳;王立芳;;中医药对肿瘤血管生成抑制的研究[J];现代养生;2019年10期
2 韩慧;王秀问;;肿瘤血小板相关血管生成调节蛋白作用研究进展[J];中华肿瘤防治杂志;2018年14期
3 张硕;唐德才;郭秀霞;尹刚;;中药抗肿瘤血管生成的信号通路研究[J];世界科学技术-中医药现代化;2016年10期
4 罗锋;王力;;抗肿瘤血管生成,肿瘤免疫治疗与肿瘤微环境的研究进展[J];肿瘤预防与治疗;2016年06期
5 李海峰;蒋秋英;;涎腺粘液表皮样癌COX-2表达与肿瘤血管生成[J];临床医药文献电子杂志;2017年07期
6 周舟;侯炜;李站;李铮;谢燕达;王家伟;伍晓慧;董广通;;中药抗肿瘤血管生成的治疗现状与展望[J];辽宁中医杂志;2017年09期
7 朱振浩;陈家乐;伍丽青;陈志浩;孙嘉;;miRNA参与的血管内皮生长因子及其信号通路调控在肿瘤血管生成中作用的研究进展[J];广东医学;2016年01期
8 樊江浩;刘揆亮;吴静;;蛋白多糖在肿瘤血管生成中的作用[J];临床与病理杂志;2016年04期
9 程磊;邓玉华;;具有抗肿瘤血管生成作用的三大类中药研究现状和思考[J];中国当代医药;2014年19期
10 包钰杰;陈培丰;;中药抑制肿瘤血管生成研究进展[J];新中医;2013年09期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 付艳丽;王胜飞;王芹;许玲;;具有抗肿瘤血管生成作用的三大类中药研究现状和思考[A];发挥中医优势,注重转化医学——2013年全国中医肿瘤学术年会论文汇编[C];2013年
2 蔡彦;许世雄;Quan Long;;力学环境影响下的实体肿瘤血管生成数值模拟[A];2008年全国生物流变学与生物力学学术会议论文摘要集[C];2008年
3 季宇彬;周婷婷;邹翔;;肿瘤血管生成及其供血模式研究进展[A];全国第十一届生化与分子药理学学术会议论文集[C];2009年
4 沈存思;陆茵;;抑癌基因PTEN与肿瘤血管生成研究进展[A];全国中药药理学会联合会学术交流大会论文摘要汇编[C];2012年
5 沈存思;陆茵;;抑癌基因PTEN与肿瘤血管生成研究进展[A];中华中医药学会中药实验药理分会2012年学术年会论文摘要汇编[C];2012年
6 张敏鸣;;肿瘤血管生成的影像学研究进展[A];中华医学会第十三届全国放射学大会论文汇编(上册)[C];2006年
7 张敏鸣;;肿瘤血管生成的影像学研究进展[A];中华医学会第十三届全国放射学大会论文汇编(下册)[C];2006年
8 寿成超;;肿瘤血管生成与抗肿瘤小肽药物的研发[A];2007医学前沿论坛暨第十届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集[C];2007年
9 苏亚辉;冯勤;宋述梅;安平;雷和田;姜北海;寿成超;;肿瘤血管生成与抗肿瘤小肽药物的研发[A];2008年中国病理生理学会第十一届肿瘤和第十二届免疫专业委员会学术会议论文集[C];2008年
10 高昊;许世雄;赵改平;王庆伟;浏丹;Collins MW;;肿瘤血管生成的二维数值模拟和血液动力学[A];中国力学学会学术大会'2005论文摘要集(上)[C];2005年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 记者 李颖;抗肿瘤血管生成药安维汀被广泛应用[N];科技日报;2011年
2 白京丽;中医防治肿瘤大有可为[N];中国医药报;2001年
3 ;新世纪肿瘤治疗出现三大新动向[N];中国医药报;2002年
4 解放军总医院第一附属医院肿瘤科主任 肖文华 整理 张献怀;抗肿瘤血管生成可能有助消腹水[N];健康报;2008年
5 张前 赵言群 解华;研究表明多种中药对肿瘤血管生成有影响[N];中国医药报;2006年
6 记者 顾泳;首个抗肿瘤血管生成药国内上市[N];解放日报;2010年
7 闵建颖记者 胡德荣;抑制肿瘤血管生成找到新靶点[N];健康报;2007年
8 本报记者 谭嘉 张磊 通讯员 冯毅;擒获肿瘤血管生成元凶[N];健康报;2013年
9 张旭;“安维汀中外学者交流计划”正式启动[N];中国医药报;2010年
10 邹争春 记者 陈磊;我科学家用基因靶向抑制肿瘤血管生成[N];科技日报;2013年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 张红霞;TRIM27调控IL-6诱导的STAT3激活的分子机制及其在肿瘤发生中的作用[D];武汉大学;2018年
2 龚泉;TEM8在NSCLC中的表达及其作用机制的研究[D];昆明医科大学;2018年
3 葛文杰;肿瘤细胞中iASPP抑制ROS的作用及其分子机制研究[D];哈尔滨工业大学;2018年
4 李悦;MicroRNA-214下调ING4促进肺腺癌细胞恶性生物学行为的机制研究[D];中国医科大学;2018年
5 马锐;迁移侵袭抑制蛋白(MIIP)对肿瘤血管生成的影响及其分子机制研究[D];陕西师范大学;2017年
6 刘为民;TIPE1抑制胃癌肿瘤血管生成的作用及机制研究[D];暨南大学;2018年
7 廖振林;以Tie2为靶标的抗肿瘤血管生成的研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2004年
8 辛华;肿瘤细胞向血管外游走过程中内皮细胞功能调控的研究[D];吉林大学;2004年
9 许传杰;基质金属蛋白酶-2C端片断PEX克隆、表达及其抑制肿瘤的作用[D];吉林大学;2004年
10 秦军;抑制COX-2表达对逆转膀胱癌恶性生物学行为的影响[D];第四军医大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 傅宣皓;基于mTOR信号通路探讨氯化两面针碱的抗肿瘤血管生成作用[D];广西医科大学;2017年
2 房兆续;TAM和tiMDSC在乳腺癌免疫逃逸和血管生成中的作用及机制[D];苏州大学;2017年
3 高子翔;Fucoidan对人胃腺癌SGC7901细胞诱导的淋巴管生成的抑制作用[D];大连医科大学;2018年
4 马静姝;IL-33通过调节CD4~+Th9细胞的效应功能和IL-9的表达介导肿瘤免疫应答的初步研究[D];苏州大学;2017年
5 刘东洋;H_2S和肿瘤新生血管关系研究进展[D];河北医科大学;2018年
6 张怡青;以TSP50 mRNA 3'UTR为靶点的抗肿瘤药物筛选及其抗肿瘤作用研究[D];东北师范大学;2018年
7 孟剑霞;基于VEGF-A的田蓟苷抗肿瘤血管生成作用及机制研究[D];中国人民解放军海军军医大学;2018年
8 赵菁;肿瘤血管特异性趋化CTL纳米系统抗肿瘤研究[D];广西医科大学;2015年
9 柴小平;FAPα激活式BF211系列前药的体内外抗肿瘤药效评价[D];华东师范大学;2017年
10 韩东冬;GBEE抑制Lewis肺癌肿瘤血管生成及其对Wnt/β-catenin-VEGF信号通路的影响[D];扬州大学;2017年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026