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Cullin1和ASB17抑制NLRP3炎症小体的分子机制研究

万品  
【摘要】:先天性免疫系统是宿主依靠模式识别受体识别细胞应激反应和外源病原体,其中炎症小体是先天性免疫系统的重要组成部分。炎症小体是能够识别病原体相关的分子模式和宿主细胞的危险信号(危险相关的分子模式)的多蛋白大复合物。NLRP3炎症小体是目前研究最为清楚的炎症小体,它主要由NLRP3,ASC和proCaspase-1构成。NLRP3炎症小体能够调控细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌,这些细胞因子对于炎症反应起着非常重要的调控作用。NRLP3炎症小体的调节失控和很多炎症性疾病紧密相关,例如痛风、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、2型糖尿病、等等,所以机体对于调控NLRP3炎症小体的激活控制的非常严格。目前,对于激活NLRP3炎症小体的调控研究较多。然而对于负调控NLRP3炎症小体激活的机制不是很清楚。本文通过酵母双杂交,以NLRP3的第一个结构域PYD为诱饵蛋白进行目的蛋白的筛选,首次发现了Cullin1和ASB17可以和NLRP3相互作用,同时Cullin1和ASB17可以负调控NLRP3炎症小体的激活。本研究中,我们首次确定了Cullin1可以和NLRP3相互作用。同时发现Cullin1和NLRP3的相互作用不依赖于Skp1和ROC1。在HEK293T细胞中重建NLRP3炎症小体模型,通过过表达Cullin1和干扰Cullin1,发现Cullin1可以特异性抑制NLRP3炎症小体的激活。在TPA诱导分化THP-1的巨噬细胞中,Cullin1也可以抑制NLRP3炎症小体的激活。后来我们发现Cullin1可以促进NLRP3的泛素化,但是不降解NLRP3。在小鼠腹膜腔炎症模型中,发现Cullin1抑制了NLRP3炎症小体的激活和免疫反应。同时,我们也确定了ASB17可以和NLRP3相互作用。在HEK293T细胞重建NLRP3炎症小体模型中,ASB17可以抑制NLRP3炎症小体的激活,同时发现ASB17可以降解NLRP3。在TPA诱导分化THP-1的巨噬细胞中,过表达ASB17可以明显抑制NLRP3炎症小体的激活。在四个经典炎症小体(NLRP3、NLRP1、NLRC4和AIM2)中,ASB17不仅可以降解NLRP3,还可以降解NLRC4。此外,发现ASB17可以泛素化NLRP3而导致NLRP3通过蛋白酶体降解。同时通过构建NLRP3一系列的泛素化位点突变,发现ASB17泛素化降解NLRP3的位点为K689。总之,我们的研究结果表明,Cullin1和ASB17能够抑制NLRP3炎症小体的激活,这对于机体负调控NLRP3炎症小体的分子机制有了更加深入的了解。


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