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《武汉大学》 2019年
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吉兰-巴雷综合征中国南方患者临床回顾性分析&大鼠模型Wnt/β-catenin通路作用机制研究

柳胤  
【摘要】:背景吉兰-巴雷综合征(GBS)是一种免疫介导的周围神经病,是急性神经肌肉麻痹的重要原因。中国北方GBS一直受到人们的广泛关注,“AMAN是中国GBS的主要亚型”是国外学者的共识,并且轴突型GBS一度被称为“中国瘫”。然而,在国内关于GBS的主要发病形式一直存在争议,我国地域广阔,南、北方GBS患者的临床特点是否存在差异?另外,GBS的治疗主要采用静脉注射免疫球蛋白和血浆置换,大多预后良好,然而尽管接受了免疫疗法,仍有高达25%的患者出现呼吸功能不全,20%的患者严重残疾,近5%的患者死亡。因此,在疾病早期阶段,准确的诊断有助于患者及时治疗及预防并发症;深入研究其发病机制,开辟新的途径,对于改善GBS患者临床结局具有重要意义。目的(1)分析中国南方GBS患者的临床特点,并探讨Brighton标准分层诊断的意义。(2)研究Wnt/β-catentin信号通路在实验性自身免疫性神经炎(EAN)大鼠的动态表达,探究其可能的作用机制,为GBS的临床治疗提供新的靶点。方法(1)回顾性分析2013年1月1日至2016年9月30日4年期间,淮河以南14个省/市共69家医院GBS住院患者的临床资料,并按Brighton病例定义标准进行诊断的肯定性分级(1级最高、4级最低)。(1)将28只体重170±10 g雄性Lewis大鼠,随机分为照组(n=7),EAN组(n=21)。其中EAN组包括初期组(n=7),高峰组(n=7)以及恢复组(n=7)。EAN组采用P2_(57-81)肽免疫;免疫后观察30 d,每天称重并进行神经功能评分;分别于免疫第10 d、17 d、30 d取材,行坐骨神经HE染色、透射电镜及免疫组织化学染色;每周进行尾静脉采血,检测IFN-γ、IL-4、TGF-β1等指标;取坐骨神经检测Wnt/β-catenin通路分子的动态表达。结果(1)(1)最终共收集GBS患者1 358例,包括脑神经变异型51例、Miler-Fisher综合征157例、肢体无力为主的经典GBS患者1 150例。(2)在经典GBS患者中,49.57%(570/1 150)有前驱事件,其中呼吸道感染占71.23%(406/570);83.74%(963/1 150)以无力为首发症状;99.21%(1 124/1 133)在4周内无力的严重程度达高峰;无力达高峰时患者的Hughes GBS残障评分为(3.15±1.16)分,99.56%(1 128/1 133)的患者无力呈对称性;95.39%(1 097/1 150)腱反射消失或减弱;在完成腰椎穿刺脑脊液检查的患者中,80.58%(772/958)脑脊液呈蛋白细胞分离;在完成电生理检查的患者中,脱髓鞘性GBS占48.14%(401/833),轴突性GBS占18.01%(150/833)。(3)在所有经典GBS患者中,Brighton分层诊断为1级的患者占44.09%(507/1 150)、2级占45.74%(526/1 150)、3级占7.57%(87/1150)、4级占2.61%(30/1 150);其中,在临床资料完善的729例GBS患者中,上述比例分别为69.55%(507/729)、28.67%(209/729)、0%(0/729)、1.78%(13/729)。(2)(1)EAN组免疫第一周体重平稳增加,第10 d开始下降,第16~18 d达最低点,后逐渐恢复;对照组大鼠体重平稳增加,无下降。EAN组免疫第7天所有大鼠均出现症状,神经功能评分1.33±0.48,第17 d症状达峰(6.57±0.51分),后逐渐恢复;对照组大鼠无发病。(2)在疾病初期,HE可见炎性细胞浸润;透射电镜观察存在神经内膜水肿,髓鞘肿胀和髓鞘分离;CD4~+T细胞0.44±0.10个/mm~2。在高峰期,HE可见神经内膜水肿、髓鞘肿胀、存在大量炎性细胞浸润;透射电镜观察到巨噬细胞侵入施万细胞膜并剥离髓鞘,神经内膜水肿,髓鞘肿胀更加普遍;CD4~+T细胞表达达高峰(3.59±0.33个/mm~2)。在恢复期,HE仍可见炎性浸润减轻;透射电镜观察到大量薄髓纤维,推断此时存在髓鞘再生;CD4~+T细胞表达(2.40±0.21个/mm~2)降低(F=203.9,P0.0001)。对照组大鼠无炎性细胞浸润、髓鞘水肿等异常表现。(3)ELISA检测显示,疾病初期IFN-γ在坐骨神经的表达最高(P0.0001),免疫第21 d血清中的表达达最大值(P0.0001);急性期IL-4在坐骨神经中几乎检测不到,恢复期急剧增加(P0.0001);在血清中,IL-4表达逐渐增加并在恢复期达到最大值(P0.0001)。TGF-β1的水平与IL-4的水平相似。(4)GSK-3βmRNA水平在疾病初期开始上调,在恢复期达到峰值(P0.0001)。β-catenin(P0.0001)和LEF-1(P0.0001)mRNA表达与GSK-3β相似。(5)GSK-3β的蛋白水平在疾病初期增加(初期组vs.对照组,P0.05),在高峰期继续增加,且高表达持续存在到免疫第30天(P0.01)。β-catenin总蛋白水平持续升高(P0.01),同时β-catenin核转位也持续增加(P0.01)。LEF-1蛋白水平在疾病初期增加,表达水平持续升高直至恢复期(P0.01)。结论(1)中国南方GBS患者以脱髓鞘为主要的亚型,而轴突亚型的比例明显低于中国北方;Brighton标准对GBS诊断的敏感度较高,脑脊液和电生理检查对提高诊断分级十分重要。(2)促炎因子IFN-γ在EAN急性期表达最高,抗炎因子IL-4和TGF-β1在EAN恢复期表达最高;Wnt/β-catentin信号通路相关分子GSK-3β、β-catenin、LEF-1在EAN大鼠中表达上调,可能是通过TGF-β通路实现的。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R745.43

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