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《武汉大学》 2004年
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VEGF、CD_(44V6)和MMP-2,-9对恶性腹水的诊断价值及形成作用的研究

孙晓敏  
【摘要】:腹水(ascites)为一种临床常见病症,由不同病因导致的腹水其治疗方法和预后截然不同,故病因的鉴别尤其是良、恶性腹水的鉴别极为重要。目前,国内外常用鉴别方法有:(1) 细胞学检查 该法有确诊价值,但阳性率低。尽管近年来染色体检测、单抗免疫细胞化学染色和端粒酶活性检测的应用使细胞学检查法敏感性有所增加,但仍不理想。(2) 生化和免疫学检查 传统的FN、ADA、AFP、铁蛋白、溶菌酶以及腹水血清白蛋白比值与血清腹水白蛋白梯度的检测,其特异性和敏感性较差。近几年来新的肿瘤标志物的发现如内皮素、钙粘附素、白介素(IL-2、IL-6)、TNF、以及糖类抗原如CA19-9、CA50等为良、恶性腹水的鉴别带来了新的进展,但迄今尚无一个特异而敏感的指标。因此,从腹水中寻找理想的癌性标志物已成为当前腹水研究的主要课题。 肿瘤的侵袭和转移是一个多步骤且复杂和连续的过程,其中肿瘤细胞粘附、细胞外基质的降解及新的转移灶的形成为必不可缺少的关键环节。而细胞粘附分子,即细胞表面分化抗原(cluster of differentiation,CD)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPS)及血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)在此环节中起着重要作用。近年来,越来越多的研究表明细胞粘附分子CD_(44)剪接变异体6(CD_(44) splice variants 6,CD_(44v6))、MMPS尤其是IV型胶原酶(包括matrix metalloproteinase-2,MMP-2和matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、VEGF可作为血清、组织肿瘤标志物,用于良、恶性疾病的鉴别。然而,它们与恶性腹水的关系,目前国内外研究的还较少。 恶性腹水(malignant ascites)是肿瘤细胞腹膜侵袭和转移的一个突出而直接的临床表现。因此,检测恶性腹水中VEGF、CD_(44V6)及Ⅳ型胶原酶,探讨它们与恶性腹水的关系,在理论上是可能的。 本课题在此背景下以良、恶性疾病患者的腹腔液和腹水为研究对象,采用成熟实验技术率先探讨密切关联的肿瘤生长、浸润、转移标志血管内皮生长因子(VEGF)、细胞粘附分子CD_(44V6)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)与恶性腹水的关系,以期为临床腹水诊治提供科学依据。主要内容包括以下几部分: 1.腹水常规检查:乳酸脱氢酶、腹水细胞学检查、血清综合指标(AFP、CEA、 CA)检测。 2.不同性质腹腔液和腹水中VEGF水平及其变化。 3.不同性质腹腔液和腹水中CD44v6水平及其变化。 4.不同性质腹腔液和腹水中W型胶原酶(MMP一2、MMP一9)活性及其变化。 5.恶性腹水中VEGF、CDov6、w型胶原酶相互关系研究。 肿瘤的生长与发展取决于血管生成,而VEGF是目前发现的刺激肿瘤血管生 成最重要的促进因子。本实验研究发现,恶性腹水VEGF水平明显高于良性腹水, 其诊断恶性腹水的敏感性高(91.3%),特异性强(88.9%)。不同恶性肿瘤腹水, 卵巢癌腹水VEGF水平高于胃癌和结肠癌腹水,而后二者相比VEGF水平则无明 显差异。这一实验结果提示腹水VEGF水平检测极有可能成为恶性腹水诊断的一 种新方法,在一定程度上可协助癌源诊断。 本实验通过检测不同性质腹水及良、恶性疾病患者腹腔液,发现癌性腹水 VEGF水平显著高于非癌性腹水及癌性腹腔液,而非癌性腹水间、癌性腹腔液与非 癌性腹水间VEGF水平则无明显差异,且VEGF水平均在1 OOPg/ml以下,这说明 高水平VEGF促进恶性腹水的形成,VEGF致毛细血管通透性增加可能是促使恶 性腹水形成的最基本因素。 在肿瘤转移过程中,细胞粘附是一个重要的环节。由细胞表面粘附分子CD44 所介导的细胞与细胞、细胞与细胞外基质的相互作用是肿瘤侵袭和转移的生物学 基础。本实验结果显示,癌性腹水组可溶性en44v6(soluble CD44v6,sCD44v6)水平 明显高于非癌性腹水组。SCDov6对癌性腹水具有较高的敏感性(73.9%)和特异 性(91.7%)。因此,我们认为鉴于sCD44v6与肿瘤浸润转移之间的关联性,sCD44v6 有望成为良、恶性腹水的鉴别诊断指标。 本实验结果发现,恶性腹水SCD44v6水平显著高于良性腹水及腹腔液,而良性 腹水和腹腔液sCD44v6水平比较差异不显著,提示sCD44v6可能参与肿瘤细胞腹膜 转移,诱发恶性腹水形成。但是,其具体机制尚不明。 肿瘤细胞在侵袭转移过程中必须破坏由细胞间基质(Interstitial matrix)和基 底膜(Basement membrane)组成的细胞外基质(Exrracellular maxtrix,ECM)。在 参与破坏ECM的酶类中MMPS是主要的直接作用者,而其中的W型胶原酶(包 括MMP一2和MMP一9)与肿瘤侵袭转移的关系最为密切。因为,IV型胶原酶不但 可以酶解细胞间基质成分,还能酶解基底膜主要成分IV型胶原。本实验结果显示 肝硬化腹水、结核性腹水均未检测到MMP一2和MMP刁;相反,大部分恶性腹水 有MMP一2、MMP一9较高水平的表达,而且恶性腹水中MMP一2、MMP一9检测显著 高于腹水常规检查对肿瘤的检出。提示IV型胶原酶活性检测可用于良恶性腹水的 鉴别诊断,MMPS尤其是IV型胶原酶可能与恶性腹水形成密切相关。 VEGF、CD44v6、W型胶原酶通过促新生血管形成作用,介导细胞与细胞、细 胞与细胞外基质的相互作用,破坏肿瘤细胞
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R730.4

【参考文献】
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