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大鼠肝纤维化状态下肝脏和小肠药物代谢功能的改变

胡小玲  
【摘要】:药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化。体内能够使药物发生生物转化的器官主要是肝脏,其次是小肠。生物转化过程分为两个时相:Ⅰ相包括氧化、还原和水解反应,使药物分子结构中引入或暴露出极性集团,如产生羟基、羧基、巯基、氨基等;Ⅱ相为结合反应,是药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等经共价键结合,生成易溶于水且极性高的代谢物,最终排出体外。 药物的生物转化是在酶的催化下进行的。细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)1-3家族是最主要的Ⅰ相代谢酶;尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(uridine diphosphate-glucuronate transferase,UGT)、谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST)是Ⅱ相结合反应的主要酶。药物代谢Ⅰ相和Ⅱ相酶均具有个体差异大、易受诱导或抑制等特点。研究疾病状态下参与药物代谢的CYP亚型改变,可以预测药物的治疗功效和相互作用,从而指导临床用药;对疾病状态下参与某些前致癌物和前致毒物代谢活化过程的CYP亚型和参与某些致癌物和毒物结合反应过程的UGT、GST的研究,对减轻肝肠毒性、防治肿瘤等具有重要的临床意义。 本论文研究了肝纤维化状态下肝脏和小肠药物代谢功能的改变: 建立大鼠急性肝损伤、肝纤维和肝硬化模型。以血清谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transarninase,GPT)、谷草转氨酶(glutamic pyruvic transaminase,GOT)、肝脏羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)及肝组织病理学为诊断指标,建立大鼠四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl_4)急性肝损伤模型和复合因素(CCl_4+高脂低蛋白饲料+乙醇)肝纤维、肝硬化模型。结果显示,急性肝损伤时,大鼠血清GPT、GOT活性升高,分别为正常对照组的12.7和4.8倍(P<0.01),肝细胞轻度肿胀,胞浆内见小而圆的脂肪空泡,单个细胞核固缩,并见肝细胞点状坏死;肝纤维化时,血清GPT、GOT活性进一步升高,肝脏Hyp含量明显增加,分别为正常对照组的16.7、5.2、1.9倍(P<0.01,P<0.05), 肝细胞显著脂肪变,门管区纤维组织索状增生,部分伸入肝小叶;肝硬化时一,血清GPT, GOT活性和肝脏H}rP含量较肝纤维化时进一步升高,分别为正常对照组的18.9、7.7、 2.7倍(P0.01),肝细胞显著脂肪变,增生纤维组织伸入并分割肝组织,形成典型假 小叶。上述结果表明,大鼠急性肝损伤、肝纤维化、肝硬化模型的建立是成功的,是 后续工作的研究基础。 在大鼠肝纤维化模型上,测定肝微粒体药物代谢酶、肝胞浆抗氧化酶活性变化, 并与急性肝损伤、肝硬化大鼠肝脏相关指标进行比较。结果显示:肝纤维化时,大鼠 肝微粒体药物代谢I相酶一CYp总量、CYplAI(7一ethoxyresorufino一deethylase, EROD)、CYPZEI(aniline hydroxylase,ANH)、CYP3A(erythromyein N-demethylase,ERI)) 活性和n相酶一GST活性均明显降低,分别为正常对照组的41%、68%、56%、81% 和59%(尸0.01,p0.05);急性肝损伤时,cYPZEI活性降至最低,为正常对照组的 38%(P0.01),其余指标也明显降低,但降低的程度均小于肝纤维化时,分别为正常 对照组的67%、82%、84%和71%(尸0.01,尸0.05);肝硬化时,CYPZEI活性较肝 纤维化时有所恢复,为正常对照组的65%(P0.05),其余指标较肝纤维化时进一步降 低,分别为正常对照组的33%、64%、71%和43%(尸0.01)。肝纤维化时,胞浆抗 氧酶一GST、谷肤甘肤过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH一px)、过氧化氢酶(eatalase, Cat)活性均降低(p0.05,尸0.01);急性肝损伤和肝硬化时,GST、Cat活性降低(尸 0.05,p0.01),三种状态下,胞浆超氧化物歧化酶(s即eroxide dismutase,SOD)活性均 无变化(P0.05)。上述结果表明,肝纤维化时一肝脏药物代谢功能降低,其降低程度多 与肝损伤轻重和时间长短有关。 在大鼠肝纤维化模型上,测定小肠粘膜上皮细胞亚细胞成分药物代谢酶一 CYP3A·CYPIAI、CYPZEI、UGT、a一GST、二一GST活性变化,脂质过氧化物丙二醛 (malondialdehyde,MDA)含量变化,抗氧化酶一SOD、GSH一PX、Cat活性及膜流动性 一荧光偏振度(depozarization,P)、平均微粘度( mean mieroviseosity,五)的变化,并与急 性肝损伤、肝硬化大鼠小肠相关指标进行比较。结果显示:与正常对照组相比,肝纤 维化大鼠小肠粘膜上皮细胞药物代谢I相酶一CYP3A、CYPIAI、CYPZEI活性分别 增加2.2、0.6(尸0.05)和0.3倍(p.05),而11相酶一刀GT、a一GST、7r一GST活性则 分别减少巧%、43%和57%(P0.05,尸0.01),同时线粒体MDA含量增加、胞浆Cat 活性减弱、微粒体和线粒体膜P和月升高(尸0.05)。急性肝损伤时,上述指标均无明 显变化(P.05);肝硬化时,药物代谢酶、MDA、P和n与肝纤维化组变化一致,并 进一步增强(尸0.05,尸0.01),三种抗氧化酶活性均降低(尸0.05,尸0.01)。上述结 果表明,肝纤维化可影响小肠粘膜上皮细胞药物代谢功能,使I相氧化功能增强,n 相结合反应减弱。小肠抗氧化功能和膜流动性的降低可能与工相氧化代谢增强有关。


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