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《武汉大学》 2004年
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宫颈癌基因组HLA-I基因微卫星不稳定和杂合性缺失的研究

荣媛  
【摘要】:宫颈癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率居女性癌症死亡率的第二位。大量的研究表明,高危型人类乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HPVhr)如HPV16、HPV18的感染与宫颈癌的发生密切相关,同时也发现了单纯的HPV感染不足以引起宫颈癌的发生,还需要其他分子事件的共同参与。许多HPV感染的妇女只有一部分最终发展为宫颈癌,而且,宫颈癌的发病高峰(40岁以后)远远迟于HPV感染的高峰(25岁左右),这种时间上的滞后是一系列有害的细胞遗传学的改变的积累过程所必须的。由此可见,同其他的恶性肿瘤一样,宫颈癌的发生也是一个伴有细胞基因遗传改变的多步骤、多因素的过程。除HPV感染以外,细胞内遗传因素的改变可能也同样具有重要的意义。近年来,肿瘤分子遗传学研究表明,细胞的恶性转化与细胞内基因组的不稳定有关,基因组不稳定的研究成为探讨肿瘤发生机理的新热点。杂合性缺失(Loss of heterozygosity,LOH)和微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)被认为是基因组不稳定的两个主要表型特征,杂合性缺失导致的抑癌基因的功能失活是恶性肿瘤发生的一个重要机制。同时,肿瘤分子免疫学已证实了HLA-I类分子在肿瘤免疫中处于重要的地位,HLA-I类分子在细胞表面表达的降低甚至缺失在宫颈癌细胞中是一个常见的现象。 在本研究中,为了探讨HLA-I基因在宫颈癌基因组中微卫星不稳定和杂合性缺失的情况,并构建宫颈癌基因组在该区域的精细缺失图谱,为定位并发现宫颈癌相关抑癌基因提供分子遗传学依据,我们选择位于HLA-I基因内部及其两侧的D6S265、D6S258、D6S276、C1_2_C、C1_2_5、C3_2_11和MIB、C1_4_4等8个微卫星多态性标记,收集了来自宫颈癌高发区湖北省五峰县的30例宫颈癌活检标本,同时收集患者的外周静脉血作为自身对照,并根据Genbank数据库查询8个微卫星位点的PCR扩增引物,采用PCR-单链长度多态性(single-stranded length polymorphism,SSLP)-银染技术,进行LOH和MSI的检测;将宫颈癌组织DNA各个微卫星位点的PCR扩增产物在6-8%的变性聚丙烯酰胺凝胶中进行电泳后,电泳条带与自身外周静脉血DNA相比,若出现条带消失或相对密度下降50%以上则判为LOH,若出现条带的增多或位置的改变则判为MSI。我们的研究结果显示在30例宫颈癌的活检组织中,有23例(76.7%) 存在有一个或多个位点的杂合性缺失,微卫星位点C3 Zn的杂合性缺失频率最高, 可高达50%(15/30)。其次为D65276(48.3%,14/29),Cl一呼一4(37%,10/27),Cl一_5(36.7%, n/30)。不同部位间的LOH在统计学上存在有显著性差异。微卫星不稳定总的发生率 为667%(20/30),其中位点D65258发生MSI的频率最高,可达40%(12/30),其次为 CI_4_4(370;0,10/27),MIB(31%,9/29),D6s265(8/30)。不同部位间的MSI频率则在统计学 上无显著性差异。 我们的研究通过分析HLA一I区域的微卫星标记在宫颈癌高发区的宫颈癌基因组中 的变异情况,发现HLA一I基因的微卫星不稳定和杂合性缺失在宫颈癌中为频发事件, 可能在宫颈癌的发生和发展过程中起着重要作用;该研究也进一步表明了HLA一I区域 的杂合性缺失可能为宫颈癌细胞HLA一I类分子表达降低的机制之一:同时我们首次 通过选取位于HLA一I区域的高密度微卫星多态性标记进行LOH的分析,构建了宫颈 癌基因组在HLA一I区域的精细缺失图谱,发现了微卫星位点Cl一_5一C3一_11之间是 宫颈癌基因组的一个最小的共同缺失区域(minimal eornLmon de一etion region,MDR),该区 域可能存在有与宫颈癌相关的抑癌基因,从而为定位一克隆宫颈癌相关候选抑癌基因 提供重要的依据和线索。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R737.33

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【参考文献】
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