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《武汉大学》 2010年
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甲基查尔斯多酮对糖尿病肾病的影响及机制

吴凡  
【摘要】: 第一部分甲基查尔斯多酮对糖尿病肾病大鼠的影响及机制 目的:为探讨肉桂提出物甲基查尔斯多酮(methylhydroxy chalcone polymer, MHCP)对糖尿病肾病的作用。 方法:给予单侧肾切除SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立糖尿病肾病(DKD)动物模型,然后将动物随机分为三组,单侧肾切除组与糖尿病肾病组给予0.5%羧甲基纤维素钠溶液灌胃,MHCP治疗组给予用0.5%羧甲基纤维素钠溶液配成的MHCP混悬液灌胃12周。实验结束,测定VEGF、collagenⅣ、IRS-1表达;MDA、GSH-PX、SOD、FBS含量并观察肾脏的组织形态学变化。 结果:MHCP能够部分降低VEGFmRNA(相对光密度为25.3%)、VEGF、IRS-1(相对光密度为189.5%)、collagenⅣ(平均光密度为0.395λ)的表达,增强大鼠肾脏皮质抗氧化物质的活性。 结论:MHCP能够通过提高IRS-1活性增加机体对胰岛素的敏感性、减轻胰岛素抵抗,控制血糖、减少氧化应激和改善内皮细胞功能来减轻糖尿病肾病的肾损害。 第二部分甲基查尔斯多酮对系膜细胞增殖的影响 目的:观察甲基查尔斯多酮对体外培养的高糖诱导的大鼠系膜细胞增殖的影响。 方法:采用30mmol/L浓度高糖和不同浓度的甲基查尔斯多酮(10mg/L、20 mg/L、50 mg/L、100 mg/L、200 mg/L)分别处理体外培养的大鼠系膜细胞12h、24h、36h,与未用甲基查尔斯多酮处理的高糖下大鼠肾小球系膜细胞同步培养,用MTT法测定570nm吸光度;将各组系膜细胞与高糖和甲基查尔斯多酮共同培养24小时,使用流式细胞仪测定系膜细胞细胞周期,并对其细胞增殖指数(proliferation index, PI)进行计算,研究MHCP对系膜细胞增殖的影响。 结果:与单独使用高糖的对照组比较,当甲基查尔斯多酮浓度为10mg/L时,系膜细胞的增殖未受到抑制(PO.05):当甲基查尔斯多酮浓度在20mg/L、200mg/L时PI值分别为27.6%、18.6%,说明其对系膜细胞增殖有明显抑制作用,且呈剂量依赖性(P0.05)。 结论:甲基查尔斯多酮能抑制高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞增殖。 第三部分甲基查尔斯多酮抑制系膜细胞增殖的作用机制 目的:探讨MHCP对系膜细胞生成血管内皮细胞生长因子、Ⅳ型胶元、一氧化氮、一氧化氮活酶的影响。 方法:分别用不同浓度的MHCP(0mg/L、10mg/L、20mg/L、50mg/L、100mg/L、200 mg/L)与高糖共同刺激大鼠系膜细胞24小时;用RT-PCR法观察系膜细胞VEGFmRNA的变化;用双抗体夹心酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测系膜细胞培养上清液中VEGF;用Western blot方法检测系膜细胞培养上清液中的CollagenⅣ;测定系膜细胞培养上清液中一氧化氮、一氧化氮活酶的活性。以单独给予高糖处理系膜细胞24小时作为对照组,观察高糖与MHCP共同孵育肾小球系膜细胞Oh、4h、8h、16h、24h时系膜细胞VEGFmRNA变化和系膜细胞培养上清液VEGF、NO、NOS、CollagenⅣ变化。 结果:与正常对照组比较,MHCP浓度为Omg/L组系膜细胞中VEGFmRNA表达、上清中VEGF、CollagenⅣ、NO、NOS水平分别提高到正常对照组的3.05倍、2.27倍、6.57倍、2.39倍、1.88倍。随着MHCP浓度的增高,系膜细胞中的VEGFmRNA表达、细胞培养上清液中的VEGF水平、CollagenⅣ水平、NO和NOS表达呈明显的下降趋势。在MHCP浓度200mg/L时VEGFmRNA、VEGF、CollagenⅣ表达和NO分别下调至正常对照组的1.11倍、1.09倍、1.14倍、1.4倍、1.05倍。在MHCP作用于系膜细胞4h以后,VEGFmRNA、VEGF、CollagenⅣ表达明显下调,与高糖单独作用24小时组比较,差异有统计意义(P0.05)。 结论:MHCP通过降低NO水平,使VEGF与受体结合,下调VEGFmRNA表达,降低系膜细胞分泌的VEGF、CollagenⅣ和NOS水平,减少对肾小球内皮细胞的影响,避免系膜细胞的过度增殖,从而减轻肾脏硬化,起到减轻糖尿病肾病的作用。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R587.2

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