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《华中科技大学》 2010年
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HAX-1在人结直肠癌中的表达及其对人结直肠癌细胞周期和细胞凋亡影响的研究

李小兰  
【摘要】:结直肠癌是人类消化系统最常见的恶性肿瘤之一,其发病率呈逐年上升趋势,预计到2020年,全球每年将有900万人遭受这种疾病,因此,对结直肠的研究愈来愈受到重视。一直以来,细胞增殖过多凋亡过少,被认为是肿瘤发生发展的重要原因,如何抑制肿瘤细胞的过度增殖,促进肿瘤细胞的凋亡是肿瘤研究的热点和焦点。HAX-1 [HS1(Haematopoietic cell specific protein1)-associated protein X-1],最早在人们研究造血细胞信号传导蛋白HS1 (Haematopoietic cell specific protein1)的过程中作为其伴侣分子被发现,它在各种组织中均有表达,并在亚细胞水平上优先定位于线粒体上。基于HAX-1同Nip3以及其同源的BCL-2的BH1、BH2序列的相似性;与caspase-9、PLN等许多细胞蛋白和病毒蛋白的相互作用;以及HAX-1在内质网钙离子循环中有重要的作用;暗示HAX-1在肿瘤细胞增殖、细胞凋亡起着重要的作用。但是该基因在结直肠肿瘤方面的研究,未见相关报道。 我们应用RT-PCR、Western Blot技术和免疫组化技术检测了HAX-1基因在人结直肠正常组织和癌组织中的表达情况。构建包括全长HAX-1基因开放阅读框的真核表达载体及复制缺陷型腺病毒表达载体,将载体转入结肠癌细胞系SW480中,观察外源性HAX-1基因对该细胞系细胞增殖和细胞凋亡的影响;利用RNA干扰技术,沉默内源性的HAX-1在结肠癌细胞SW480中的表达,观察此时细胞增殖、凋亡影响,并初步探讨其机制。结果显示:(1)在结直肠组织中,肿瘤组织HAX-1的蛋白和mRNA表达水平明显高于癌旁正常组织。(2)成功构建了pEGFP-N1-HAX-1pFLAG-CMV4-HAX-1真核表达载体和复制缺陷型腺病毒载体Ad-HAX1-GFP。(3)过表达HAX-1的结肠细胞明显有拮抗凋亡的作用,且细胞增殖增加;RNA干扰沉默内源性HAX-1表达的结直肠肿瘤细胞拮抗凋亡的能力降低,并且细胞增殖减慢;(4)通过酵母双杂交技术和IP技术,证实SWH信号通路的核心元件hSav1与HAX-1直接相互作用,表明HAX-1参与了细胞增殖与凋亡的重要通路SWH信号通路;(5)HAX-1参与了结肠肿瘤SW480细胞中线粒体的caspase-9凋亡通路。(6)结肠癌细胞SW480中HAX-1表达的改变,引起cyclin A, cyclin B1、cyclin E的改变。由此,我们可以得出这样的结论:HAX-1基因与结直肠癌的发生发展密切相关;HAX-1基因参与了结直肠肿瘤细胞的增殖和凋亡活动;HAX-1很有可能是SWH信号通路和线粒体caspase-9凋亡通路的连接子。 本实验旨在通过检测HAX-1在人结直肠肿瘤中的表达情况,揭示该基因与结直肠肿瘤的相关性;通过观察HAX-1对人结直肠肿瘤细胞的增殖、凋亡中的影响,进一步揭示该基因在结直肠肿瘤中的发生、发展中的作用,为结直肠肿瘤的治疗提供一定的理论基础。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R735.3

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