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《华中科技大学》 2011年
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不同给药途径对鼠的溃疡性结肠炎模型的疗效比较及其机制研究

李进  
【摘要】:目的:建立一种能直接将5-ASA灌入病变部位的大鼠溃疡性结肠炎模型。 材料和方法:雄性SD大鼠72只,随机分为TNBS/ethanol造模组、模型组及正常组,每组设24只大鼠。造模组及模型对照组大鼠的盲肠插入并固定一根软管,通过大鼠的皮下穿出于颈上皮肤固定以便灌药。距盲肠约6cm结肠,夹闭约2cm的肠管,用1ml注射器注入5%2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS w/V)按100 mg/kg加入等体积的50%的乙醇造模,2min后放开。模型对照组注入等量的生理盐水。观察各组大鼠的粪便、精神状态和进食情况,并每日称体重。分别于模型诱导后1、3、7、14天后处死大鼠,对病变部位行肉眼评分,留取血清,分离结肠组织,制作病理切片,HE染色及进行相关的分子生物学检测 结果:TNBS造模组在造模后第1天表现明显的肠道稀便和血便,持续约8天,造模后体重明显减轻,持续8-10天缓解;造模后第3和7天可以观察到肠壁明显增厚、炎症和溃疡,病理学检查可见黏膜及黏膜下层有大量中性粒细胞及淋巴细胞、巨噬细胞、纤维细胞浸润,14天肠道的炎性水肿消退,表现为大量的淋巴细胞浸润,肉芽组织及隐窝脓肿形成。MPO(myeloperoxidase)活性值及IL-1β(interleukin-1β)、TNF-α(tumor necrosis factor)、IL-6(interleukin-6)炎症因子在血清和病变肠组织中第1天即开始升高,第3和7天达到峰值,第14天有明显下降。手术对照组在造模后第1天部分稀便,第2天即恢复正常。正常组大鼠一切正常 结论:TNBS诱导的大鼠溃疡性结肠炎的模型已经建成,其溃疡和炎症及相关的检测指标表现为一个由急性炎症向慢性炎症动态变化的过程,能维持一段较长的时间,盲肠置管对造模死亡率没有明显影响,可直接将药物汁入大鼠盲肠,且病变范围较稳定降低了个体差异性导致的模型不稳定,可作为IBD局部给药治疗研究的有效模型。 目的:观察并比较通过置管灌注5-ASA、美沙拉嗪(艾迪沙)灌胃、5-ASA灌胃对2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠的疗效。 材料和方法:70只SD大鼠,按照随机原则分为假手术组(A),模型组(B),5-ASA肠内给药组(C),美沙拉嗪灌胃组(D),5-ASA灌胃组(E),每组14只,造模方法同第一部分。成模后,假手术组、模型组大鼠给与生理盐水(2ml,2次/天),5-ASA肠内给药组及灌胃组给与5-ASA(2ml,2次/天)(100mg/kg),艾迪沙灌胃组给与艾迪沙(2ml,2次/天)(100mg/kg)。共7天。每日记录体重变化。用药7天后各组大鼠进行心脏采血,留取血清,分离结肠组织,制作病理切片,HE染色及进行相关的分子生物学检测。 结果: 1.与模型组相比较,5-ASA肠内给药组及艾迪沙灌胃组结肠黏膜大体形态学损伤评分及组织学评分均明显下降,且MPO活性、免疫组化评分、组织中IL-1β、IL-6、TNF-amRNA表达及血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量均明显下降(P0.05)。5-ASA灌胃组上述指标则无明显下降(P0.05)。 2.与5-ASA灌胃组相比较,5-ASA肠内给药组及艾迪沙灌胃组结肠黏膜大体形态学损伤评分及组织学评分均明显下降,且MPO舌性、免疫组化评分、组织中IL-1β、IL-6、TNF-amRNA表达及血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量均明显下降(P0.05)。 3.与艾迪沙灌胃组相比较,5-ASA肠内给药组结肠黏膜大体形态学损伤评分及组织学评分均明显下降,且MPO活性、免疫组化评分、组织中IL-1β、IL-6、TNF-amRNA表达及血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量均明显下降(P0.05)。 结论:肠内直接灌注5-ASA对2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的大鼠溃疡性结肠炎的治疗作用强于艾迪沙灌胃及5-ASA灌胃的治疗作用。 目的:应用高压液相色谱法测定鼠的结肠、粪使及血清中5-氨基水杨酸含量。 方法:60只SD大鼠,按照随机原则分为假手术组(Sham operation),模型组(TNBS/ethanol),5-ASA肠内给药组(Injecting 5-ASA by tube),美沙拉嗪(艾迪沙)灌胃(?)(Oral mesalazine),5-ASA灌胃红(Oral 5-ASA),每组3只。使用荧光检测器,以乙酰5-氨基水杨酸为内标.用衍生化法使样品中的5-ASA乙酰化,色谱柱为Nu-cleosil100-5 C18,流动相为磷酸盐缓冲液(pH 3.0)-乙腈-四氢呋喃(85:10:5),流速0.9 mL/min,检测波长254 nm。用衍生化使样品中5-ASA乙酰化,三氯乙酸沉淀蛋白后上清液直接进样,测定鼠的血清及结肠组织及粪便中的浓度。 结果: 1.与5-ASA灌胃组相比较,5-ASA肠内给药组及艾迪沙灌胃组大鼠血浆中5-ASA含量在各时间点降低;与艾迪沙灌胃组相比,5-ASA肠内给药组大鼠血浆中5-ASA含量在各时间点更低。 2.与5-ASA灌胃组相比较,5-ASA肠内给药组及艾迪沙灌胃组大鼠结肠组织中5-ASA含量在各时间点增高;与艾迪沙灌胃组相比,5-ASA肠内给药组大鼠结肠组织中5-ASA含量在各时间点更高。 3.与5-ASA灌胃组相比较,5-ASA肠内给药组及艾迪沙灌胃组大鼠粪便中5-ASA含量在各时间点增高;与艾迪沙灌胃组相比,5-ASA肠内给药组大鼠粪便中5-ASA含量在各时间点更高。 结论:较艾迪沙灌胃及5-ASA灌胃,肠内直接灌注5-ASA能降低5-ASA血浆药物浓度,有效提高结肠组织及粪便中的5-ASA含量,从而更有效的对溃疡性结肠炎的大鼠发挥更好的治疗作用。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R574.62

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【引证文献】
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