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《华中科技大学》 2011年
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表皮生长因子受体在缺血再灌注性心律失常和肾性高血压中的作用及其机制

冯梅  
【摘要】:第一部分表皮生长因子受体在大鼠急性心肌缺血再灌注性心律失常中的作用及其机制 目的:表皮生长因子受体(EGFR)属于受体型酪氨酸激酶,对于胚胎期心脏的发育及维持成体心脏的功能方面都具有重要的意义。既往研究提示EGFR可能参与调控心肌细胞的电兴奋性。本研究旨在观察EGFR活化是否介导了大鼠急性心肌缺血再灌注性心律失常的发生,并初步探讨其作用机制。 方法:采用结扎大鼠冠状动脉左前降支法建立急性在体心肌缺血再灌注损伤模型,监测缺血再灌注过程中室性心律失常(室速、室颤等)的发生情况,检测此过程中心肌EGFR蛋白及磷酸化水平、主要离子通道蛋白及其酪氨酸磷酸化水平的变化,并观察EGFR表达下调后再灌注性心律失常的发生率 结果:①大鼠在体心肌缺血10min后再灌注性心律失常的发生率较高,以再灌注1~5min最为明显。②Western Blot结果显示,心肌EGFR的磷酸化水平在缺血期和再灌注早期升高。③EGFR siRNA心肌转染下调EGFR mRNA和蛋白表达的同时减少了再灌注诱导的室颤的发生率。④免疫沉淀及Western Blot结果显示,缺血再灌注过程中心肌钾通道蛋白Kir2.1和Kv4.2的酪氨酸磷酸化水平无明显变化,而钠通道蛋白(Nav1.5)和L型钙通道蛋白(Cav1.2a)的酪氨酸磷酸化水平在缺血和再灌注早期显著升高,其变化趋势与磷酸化EGFR水平较为一致;EGFR特异性抑制剂AG556预处理能拮抗上述两种通道磷酸化水平的升高。⑤AG556预处理可显著降低再灌注性心律失常的发生率和严重程度,改善血流动力学参数。 结论:EGFR在心肌缺血再灌注性心律失常的发生中起着重要的作用,其机制可能与促进心肌钠通道和L型钙通道蛋白的酪氨酸磷酸化有关。 第二部分表皮生长因子受体在肾性高血压大鼠心血管重构中的作用及其机制 目的:高血压心血管重构是导致高血压急性心血管事件的独立危险因素。表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶,参与调节多种重要的细胞功能。既往研究表明EGFR在促进心肌肥大、血管平滑肌细胞增殖中发挥了重要作用。本实验拟观察EGFR是否参与了肾性高血压心血管重构,并初步探讨其参与机制,为临床防治肾性高血压心血管重构寻找合适的靶点。 方法:本实验采用经典的“两肾一夹”(2K1C) Goldblatt肾性高血压大鼠模型,观察血压、左室重量指数、组织病理学变化,免疫组织化学和免疫印迹检测血管和心肌EGFR的表达以及主要的下游信号分子细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化水平的改变。 结果:①术后2周2K1C大鼠收缩压急剧升高,术后3周趋于稳定,至6周末实验结束时血压维持在150 mmHg以上,表明2K1C肾性高血压大鼠模型建立成功。②高血压大鼠左室重量指数明显大于假手术组(P0.05),心肌Masson染色显示间质及血管周围的胶原增生明显。③高血压大鼠胸主动脉免疫组化和心肌Western Blot结果均显示,EGFR表达增强并伴ERK的磷酸化水平升高,与高血压升高程度呈相关性。 结论:EGFR在肾性高血压大鼠心血管重构中起着重要作用,其机制可能与激活下游的MAPK/ERK通路有关。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R541.7;R544.1

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