肾移植术后糖尿病的危险因素与易感基因多态性研究

【摘要】：肾移植术后糖尿病(Posttransplantation diabetes mellitus, PTDM)是器官移植后的一种常见的并发症,可导致移植患者并发心血管疾病(CVD)、感染,甚至使移植物和患者存活时间下降的重要因素,发病率为2%～50%。高龄、肥胖、种族、糖尿病家族史、供体类型和免疫抑制剂的使用等均与PTDM的发病相关。近年国外研究表明钙蛋白酶10(Calpain10, CAPN10)、转录因子7类似物2(TCF7L2)、锌转运蛋白基因(SLC30A8)等基因的单核苷酸多态性(SNP)与PTDM的发生显著相关。但这些基因多态性是否与中国肾移植患者移植术后并发PTDM存在相关性,尚未见报道,值得深入研究。 本研究为了探讨中国肾移植患者PTDM发病的高危因素和易感基因,观察口服降糖药和胰岛素治疗PTDM的疗效和安全性,回顾性调查了567例肾移植患者发生PTDM的情况,探讨PTDM发病率、环孢素和他克莫司对PTDM的影响以及发生PTDM的危险因素。采用等位基因特异性的PCR、限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)和实时荧光定量PCR (real-time fluorescence polymerase chain reaction)方法,分别检测了97例PTDM患者(PTDM组)和301例未发生PTDM的肾移植患者(对照组)的脂联素基因SNP-45、SNP-276, CAPN10基因SNP-19、SNP-43、SNP-63,TCF7L2基因rs290487及SLC30A8基因rsl3266634的基因型,分析其多态性与PTDM的相关性。另外还观察了137例PTDM患者使用口服降糖药和胰岛素治疗的疗效和安全性。 研究结果显示,肾移植患者PTDM发病率为24.2%,男性患者的PTDM发病率(27.4%)远高于女性(17.2%)。Logistic回归分析表明：男性、移植时年龄45岁、移植时体重65kg、移植时BMI25、透析时间、尸肾移植、糖尿病家族史、环孢素日剂量、环孢素血浓度均与PTDM显著相关。移植时年龄45岁的患者发生PTDM的风险是移植时年龄≤45患者的2.528倍(OR=2.528,95%CI：1.706-3.746,P0.001)；男性移植患者术后发生PTDM的风险性是女性移植患者的1.813倍(OR=1.813,95%CI：1.160-2.834,P=0.009)；移植时体重65kg的患者术后发生PTDM的风险是移植时体重65kg患者的2.445倍(OR=2.445,95%CI：1.528-3.914,P0.001)；移植时BMI25的患者术后发生PTDM的风险是移植时BMI≤25患者的1.819倍(OR=1.819,95%CI：1.203-2.750,P=0.005)。 FK506组移植患者的PTDM发病率(29.3%)与CsA组(23.1%)无明显差异(p=0.197),但FK506组患者术后1-24个月的空腹血糖均高于CsA组。PTDM患者术后1-24个月的环孢素日剂量和血浓度均明显高于移植后非糖尿病组(对照组)。 PTDM组患者脂联素基因SNP-45和SNP-276的GG基因型频率均明显高于对照组(13.4%vs.4.6%,p=0.005；56.7%vs.40.9%,p=0.005)。用性别、年龄、体重和BMI进行校正后,SNP-45的GG基因型患者移植术后发生PTDM的风险分别是TT和TG基因型的2.844和3.289倍(p0.05),SNP-276的GG基因型患者移植术后发生PTDM的风险分别是TG基因型的2.168倍(p=0.003)。 PTDM组患者CAPN10基因SNP-19的的1等位基因频率明显高于对照组患者(37.6%vs 29.1%,P=0.032),SNP-43的G等位基因频率也明显高于对照组(95.4% vs 90.5%,P=0.036),但SNP-63的等位基因频率无明显差异(P=0.069)。PTDM组和对照组患者SNP-19的11基因型分别为12.4%和10.0%,SNP-43的GG基因型分别为91.8%和81.7%,均存在显著差异(P0.05),SNP-63的基因型分布无明显差异(p=0.139)。用性别、移植时年龄、体重和BMI进行校正后,SNP-19的11基因型和12基因型术后发生PTDM的风险分别是22基因型的1.502倍(OR=1.502,95%CI：1.016-2.347,p=0.048)和1.764倍(OR=1.764,95%CI：1.055-2.947,p=0.030),SNP-43的GG基因型患PTDM的风险是AA和GA基因型患者的2.19倍(OR=2.190,95%CI：1.047-3.473,p=0.044),SNP-63与PTDM不相关。 PTDM组TCF7L2基因rs290487的C等位基因频率和CC基因型(分别为50.5%和27.8%)明显高于对照组患者(分别为39.5%和18.3%) (P0.05)。用性别、移植时年龄、体重和BMI等危险因素进行校正后,TCF7L2基因rs290487的CC基因型患者肾移植术后发生PTDM的风险是TT基因型患者的2.3倍(OR=2.300,95%CI：1.196-4.425,p=0.013)。 PTDM组患者SLC30A8基因rs13266634的C等位基因频率(57.7%)明显高于对照组患者(45.3%)(p=0.003),CC基因型(34.0%)也明显高于对照组(23.2%)(p=0.015)。用性别、移植时年龄、体重和BMI等危险因素进行校正后,SLC30A8基因rs13266634的CC基因型患者肾移植术后发生PTDM的风险是TT基因型患者的2.108倍(OR=2.108,95%CI：1.075-4.131,p=0.044)；CC+CT基因型患者肾移植术后发生PTDM的风险是TT基因型患者的1.862倍(OR=1.862,95%CI：1.049-3.306,p=0.034)。 使用口服降糖药或胰岛素治疗均能明显降低PTDM患者的空腹血糖水平,升高空腹胰岛素水平,并可改善PTDM患者肾功能,降低血脂水平,无明显副作用。 本研究结论：男性、移植时年龄45岁、移植时体重65kg、移植时BMI25、尸肾移植、糖尿病家族史、大剂量使用环孢素及脂联素基因SNP-45和SNP-276的GG基因型、CAPN10基因SNP-19的1等位基因和SNP-43的GG基因型、TCF7L2基因rs290487的C等位基因、SLC30A8基因rs13266634的C等位基因均是肾移植后发生PTDM的独立危险因素。脂联素基因、CAPN10、TCF7L2、SLC30A8基因是PTDM的易感基因。FK506对移植患者糖代谢的影响大于CsA。改变生活方式(加强运动、饮食控制)、降低免疫抑制药(包括环孢素、泼尼松和MMF)用量有助于降低PTDM患者的血糖水平,口服降糖药和胰岛素可用于治疗PTDM。 因此,综合考虑患者年龄、BMI和易感基因等情况,明确PTDM高危患者,可以帮助临床医生合理选用免疫抑制治疗方案以减少PTDM的发病风险。考虑到他克莫司和环孢素对移植患者的致糖尿病作用,PTDM高危患者应尽量减少其用药剂量。

【关键词】：肾移植患者 肾移植术后糖尿病 发病率 危险因素 环孢素 他克莫司 易感基因 脂联素基因 钙蛋白酶10基因 TCF7L2基因 SLC30A8基因 单核苷酸多态性
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R587.1;R699.2
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