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《华中科技大学》 2011年
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益宫胶囊药代动力学及药效学研究

冯超  
【摘要】:中药已成为恶性肿瘤治疗的研究热点,其治疗机理可能是通过改善免疫系统功能来进行实现的。本研究旨在通过研究益宫胶囊的药代动力学过程及体内抗肿瘤作用,揭示其相关的抗肿瘤作用机制,从而为将其更好地应用于临床研究提供客观和科学的依据。 本研究首先分析益宫胶囊的药代动力学过程,通过建立SPE-HPLC方法,固相萃取血浆后,高效液相色谱法检测益宫胶囊中四种重要香豆素的浓度。其次,为了分析益宫胶囊体内抗肿瘤作用,本研究建立了小鼠S180实体瘤、腹水瘤及环磷酰胺致小鼠免疫抑制模型,观察益宫胶囊抑瘤率、生命延长率、增效作用及对免疫抑制小鼠胸腺、脾脏重量及血清IgG水平的影响;基于体外分离小鼠腹腔巨噬细胞、脾淋巴细胞和自然杀伤细胞建立二硝基氯苯所致迟发型过敏反应模型,并采用炭粒廓清法研究益宫胶囊对小鼠免疫系统的影响;应用荧光素酶报告系统、MTT法、CCK-8法、Brdu法、RT-PCR、Western-Blotting和流式细胞术探寻益宫胶囊的免疫增强分子学机制;利用HMEC-1细胞观察其对细胞管腔形成、细胞迁移的影响。 研究结果表明,大鼠血浆中四种香豆素达峰时间为0.75±0.21 h、1.00±0.32 h、2.00±0.27 h和1.00±0.36 h。单用益宫胶囊1.6g·kg-1、3.0g·kg-1、5.0g·kg-1对S180实体瘤抑制率为20.99%、26.54%和35.98%;对S180腹水型肿瘤小鼠存活时间延长率为5.15%、11.85%和35.15%;与环磷酰胺合用时抑制率为29.44%、38.79%和44.39%;与氟尿嘧啶合用时对小鼠存活时间延长率为14.12%、22.70%和41.42%;可显著提高免疫抑制小鼠胸腺、脾脏重量指数及血清IgG含量(P0.05)。益宫胶囊1.6 g-kg-1、3.0 g.kg-1、5.0 g.kg-1对正常小鼠和移植瘤小鼠腹腔巨噬细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞的杀瘤率分别为20.99%、29.04%、36.08%;26.69%、30.94%、37.97%;19.09%、27.15%、35.04%;28.53%、31.87%、40.10%;24.26%、26.12%、28.80%;24.54%、29.04%、42.00%;对腹腔巨噬细胞吞噬能力无明显影响;对荷瘤小鼠的吞噬指数K及校正吞噬指数α均有增强(P0.05)。益宫胶囊0.1、1、10μg/ml均能激活NF-κB转录活性;可使小鼠S180细胞、小鼠腹腔巨噬细胞、小鼠脾淋巴细胞p65 mRNA和蛋白的表达量升高;不能够激活小鼠S180细胞、小鼠腹腔巨噬细胞、小鼠脾淋巴细胞的NF-κB,MAPKs和PI3K/Akt信号通路;可使小鼠S180肿瘤细胞阻滞于S期,但对HMEC-1细胞迁移和管腔形成没有影响。 本研究建立了适合于灌胃给予益宫胶囊后大鼠血浆中四种香豆素的检测方法并对其进行了验证。本研究的结果表明,益宫胶囊可显著抑制小鼠肿瘤生长,增强环磷酰胺和氟尿嘧啶的抗肿瘤作用并可缓解磷酰胺引起的免疫功能抑制;可提高小鼠腹腔巨噬细胞和脾淋巴细胞的杀瘤活性,提高自然杀伤细胞杀伤能力,但不能提高腹腔巨噬细胞吞噬能力;可增强小鼠DNCB所致迟发型过敏反应,促进网状内皮系统的吞噬功能;能激活NF-κB转录活性;增加细胞中p65表达量;对NF-κB, MAPKs和PI3K/Akt信号通路无影响;是S期小鼠S180肿瘤细胞阻滞剂;但在体外不能促进HMEC-1内皮细胞迁移且同样不能促进其形成管腔结构。本研究揭示了益宫胶囊在体内抗肿瘤的作用机理,为将其更好地应用于临床研究提供了相关依据,对今后的研究具有指导意义。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R285.5

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【参考文献】
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