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《华中科技大学》 2011年
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SIRT1在肥胖、胰岛素抵抗发生机制中的作用

郑涓  
【摘要】:第一部分:SIRT1单核苷酸变异与中国人群超重的相关性研究 目的:肥胖是遗传与环境因素相互作用所导致的疾病。随着分子遗传学的快速发展,使得在基因水平上筛选肥胖的易感基因成为可能。SNP是重要的遗传标记,其相关研究有助于理解遗传因素对肥胖症发病的影响。SIRT1是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性去乙酰化酶,已有基于白种人的研究证明SIRT1某些的SNP位点变异与能量消耗减少及肥胖相关。因此,我们拟研究SIRT1中国人群常见基因型变异型与超重是否有关。 方法:依据连锁不平衡原理,从HapMap数据库SIRT1及其邻近区域常见SNP位点(最小基因型频率≥0.05%)中,按照覆盖绝大多数SIRT1基因的变异性的原则,我们选出四种单倍型标签SNP。然后通过PCR扩增和连接酶检测反应,检测了820名中国人的SIRT1基因型并分析其与超重肥胖的关系。 结果:基因型rs10509291AA和rs10823116 GG的频率在超重人群中明显增高,而基因型rs7894483TT的频率明显减低。rs10509291AT携带者超重风险较高,其基因型A符合显性基因模型。两种单倍型的携带者ATAA (rs7894483/rs10823116)和ATAG与AAAG (P0.01)相比,表现出明显的高超重风险(OR:17.11和5.12)。TTATAA或TTATGG [rs10509291 /rs7894483 /rs10823116]的携带者分别比TTATAA或TTATGG [rs10509291 /rs7894483 /rs10823116]携带者超重风险低,该结果与rs10509291TT基因型携带者超重风险降低一致。 结论:本研究结果表明基因型rs10509291,rs7894483,和rs10823116 SNP相互作用,并且与中国人群超重明显相关。 第二部分:SIRT1在追赶生长大鼠腹性肥胖和胰岛素抵抗形成中的作用 目的:低营养水平者之营养提升过快,即可在一过性的生长抑制后出现快速生长的现象,称之为追赶生长。追赶生长会引起大鼠内脏脂肪沉积,腹型肥胖并导致全身胰岛素抵抗。SIRT1是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性去乙酰化酶,它在胰岛素敏感性调控中有重要作用。我们拟观察追赶生长对SIRT1表达水平及其活性的影响,并用白藜芦醇来干预追赶生长大鼠模型,提高SIRT1的活性,从而减少线粒体功能损伤的负面效应。从而了解SIRT1在追赶生长胰岛素抵抗形成中的作用。 方法:采用热卡限制4周后予正常饮食8周构建营养快速提升所致成年期追赶生长大鼠模型。我们将8周龄的大鼠分为三组:正常对照组(NC),追赶生长组(CUG)和追赶生长白藜芦醇干预组(CUGE)。在喂养4周和8周以后分别检测每组大鼠的脂肪分布,骨骼肌和全身胰岛素抵抗情况。同时评价骨骼肌线粒体数量和功能、氧化应激水平及抗氧化酶活性。 结果:追赶生长可引起SIRT1活性的下降,腹部脂肪量增加,并导致系统及骨骼肌胰岛素抵抗形成,表现为60-120分钟的葡萄糖平均输注速率(30%,P0.05)和骨骼肌葡萄糖摄取率(42%,P0.05)明显下降;线粒体柠檬酸合酶活性下降;肌膜下和肌纤维间的线粒体复合体Ⅰ-Ⅳ活性下降20-40%(P0.05),并且肌膜下的下降得更为明显。在肌膜下和肌纤维间的线粒体中,活性氧和丙二醛的水平在是明显升高的,而抗氧化酶活性是降低的。然而,口服SIRT1激动剂白藜芦醇能增加SIRT1活性、减少腹部脂肪,增加骨骼肌线粒体数量和改善胰岛素敏感性(43%,P0.05)。白藜芦醇还能降低脂质过氧化反应和活性氧,恢复抗氧化酶的活性。 结论:本次实验表明了追赶生长可导致SIRT1表达及活性的降低,SIRT1激动剂白藜芦醇能增加SIRT1的表达及活性,通过增加骨骼肌线粒体复合体活性和加强抗氧化防御体系,来改善追赶生长大鼠的胰岛素敏感性。因此,SIRT1在大鼠腹部脂肪沉积、腹型肥胖胰岛素抵抗的形成中有重要的作用。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R589.2

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【参考文献】
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