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《华中科技大学》 2009年
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替比夫定中间体的合成及3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成工艺研究

戴畅  
【摘要】:乙肝病毒感染的特点是病程长,病毒难清除,因此患者大多需要长期用药。现在用于临床的抗乙肝药物主要有干扰素和核苷类药物,核苷类药物大多可以口服,基本上没有直接的毒副作用而被广泛应用。因此,对核苷类药物的开发与研究是当前研究的热点之一。替比夫定是2006年被美国国家食品药品管理局批准的用于治疗慢性乙型肝炎的新型左旋核苷类似物,其疗效优于拉米夫定等已广泛用于临床的核苷类药物。替比夫定对乙型肝炎病毒的DNA聚合酶有特异的抑制作用,而对人类的DNA聚合酶的活性没有影响,因此该药的毒副作用小。 目前文献报道的合成替比夫定的路线有很多,合成复杂。本课题的目的是选择一条适合于工业生产替比夫定的路线。本文选择用D-木糖为起始原料,通过氧化、溴代、氢解,合成了替比夫定的关键中间体5-溴-2,5-二脱氧-D-木糖酸-1,4-内酯,三步总收率33%,并对实验条件进行了优化。结果表明,在对D-木糖的氧化中用易溶于水的碳酸钾进行反应,减少了溶剂的用量;经过反复实验发现对该步反应不进行提纯,而是用醋酸与水形成共沸来除去反应物中的水,然后直接进行第二步反应,不仅简化了后处理过程,也避免产物水解影响反应。第二步反应的最佳条件为内温45℃时反应1小时。第三步中用氢解的方法代替了文献中碘化钠的方法,氢解的方法中有试剂易得,步骤简单的优点,而且在工业上用氢气在钯碳的催化下进行还原是常用的反应,技术比较成熟。优化后的方法原料便宜、污染小、操作简单、后处理不需要柱层析及反应条件温和,符合工业化生产的要求。 普仑司特是新型抗哮喘药,该药物属于白三烯受体拮抗剂。3-氨基-2-羟基苯乙酮是合成普仑司特的重要中间体,研究其合成在新药的研究中具有重要的应用价值。本文还对3-氨基-2-羟基苯乙酮是合成工艺进行了优化,实验中选用对氯苯酚为起始原料,经过酯化、Fries重排、硝化及硝基还原等四步反应合成3-氨基-2-羟基苯乙酮,目标化合物理化数据与文献报道一致。目标化合物纯度达到97%,总收率29%。此法操作简单、反应条件温和、反应试剂易得,适合工业化生产。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:TQ244.2

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