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《华中科技大学》 2011年
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X射线和喜树碱对外周血淋巴细胞不同细胞亚群生物学效应的研究

田铭  
【摘要】:肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病,其发病率逐年呈上升趋势。目前,恶性肿瘤主要以外科手术为治疗手段,术后合并放疗和化疗等综合治疗。一直以来细胞增殖过多而细胞凋亡过少被认为是肿瘤发生发展的重要原因。越来越多的资料表明,肿瘤是一类细胞周期性疾病。细胞死亡规律是临床设计放化疗方案的重要依据,不同细胞周期内的肿瘤细胞接受放化疗后,疗效差别却很大。 近些年来,一些科学家发现肿瘤细胞这个快速增殖的群体中存在着一群处于静止期的细胞,这群处于静止期的细胞在放化疗的打击下的细胞凋亡率与处于不断增殖的肿瘤组织细胞对各种打击因素的反应也各不相同,而另一些研究者所关注的侧群干细胞(side population, SP)及肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSC)也是处于静止期细胞。然而进一步的研究发现,这些处于静止期的细胞群是与肿瘤的发生、发展甚至耐药和肿瘤复发紧密相关。因此,研究肿瘤细胞不同细胞亚群在放化疗打击下的损伤修复反应及其死亡规律是肿瘤研究的热点和焦点。我们以正常人外周血淋巴细胞为模型构建不同的细胞周期状态来分别研究不同亚群的肿瘤细胞在放化疗打击下的损伤修复反应及其死亡规律。在过去的三十年里,少有研究静止状态和增殖状态的人外周血淋巴细胞(peripheral blood lymphocytes,PBLs)对外界刺激的反应能力,他们仅用碱性彗星电泳从流行病学角度简单地加以分析。 而在本研究中,我们选用γH2AX标志物分析不同细胞周期状态PBLs DNA损伤反应来阐明其对放化疗的敏感性。γH2AX形成必然反映DNA损伤,化疗药物喜树碱和X射线作用于G0期和经PHA诱导增殖的PBLs时,免疫印记及流式结果均显示增殖期的PBLsγH2AX表达较静止期多,这表明增殖期PBLs较静止期损伤更明显,放化疗敏感性更显著。同时我们通过两组凋亡率的比较也发现,增殖期细胞的死亡更多,其相关蛋白Bcl-2,caspase-9和caspase-3的表达也与该现象相符。为了明确H2AX在上述生物过程中的作用,通过RNAi技术在293T中抑制H2AX的表达,发现其对CPT和X-ray诱导的凋亡无显著影响,故H2AX可能仅作为DNA损伤的标志蛋白,而不参与凋亡途径的调控。 本研究旨在通过以正常人的PBLs为模型模拟肿瘤细胞的不同细胞亚群,研究损伤因子(X-ray和CPT)对不同细胞周期状态的亚群细胞(静止期和增殖期)的DNA损伤修复应答反应和细胞凋亡的影响,进一步揭示不同细胞周期状态的亚群细胞在外界损伤因子诱导的DNA损伤以及细胞凋亡方面存在明显的差异,静止期细胞容易逃避外界因子引起的DNA损伤,这对于指导临床肿瘤治疗有重要意义。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R73-36

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