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《华中科技大学》 2011年
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创伤脓毒症中Th17细胞/CD4~+CD25~+Foxp~(3+)调节性T细胞失衡的研究

陈驾君  
【摘要】:【目的】研究创伤脓毒症过程中Th17细胞与CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞平衡及相关细胞因子的变化情况,以及糖皮质激素/糖皮质激素受体对脓毒症Th17/Treg的调控作用,丰富对创伤脓毒症后免疫功能紊乱发生机制的认识,并为探索调节创伤脓毒症后免疫功能紊乱的措施提供新的治疗靶点。 【方法】临床研究:收集2010年9月至2011年1月间我院创伤外科收治的35例创伤患者(其中13例并发脓毒症、22例未并发脓毒症)以及9例健康志愿者进行临床研究。主要研究内容包括:(1)分离外周血淋巴细胞后流式细胞技术检测Th17细胞、CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞比例;(2)实时荧光定量PCR(real-time qPCR)检测Th17细胞特异性转录因子RORγt mRNA水平表达、CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞特异性转录因子Foxp3 mRNA水平表达;(3)分离外周血清检测C反应蛋白和相关细胞因子(IL-4,IL-6,IL-10,IL-17,IL-23,INF-γ,TGF-β)含量,结合临床资料加以分析。 动物实验:利用Balb/C小鼠建立盲肠结扎穿孔脓毒症模型。将实验动物分为脓毒症组、干预组、假手术组及对照组,干预组在脓毒症组的基础上使用糖皮质激素受体阻滞剂RU486干预;观察指标包括(1)脓毒症过程中不同时相小鼠脾脏淋巴细胞Th17细胞和Treg细胞比例;(2)脾脏细胞特征性的转录因子RORγt和Foxp3的mRNA水平表达;(3)血清细胞因子含量(IL-2、4、6、10、17、INF-γ、TGF-β等);(4)脓毒症后迟发型超敏反应程度。 【结果】临床研究:创伤脓毒症组住院天数和病死率均高于严重创伤组(P0.05);严重创伤组外周血Th17细胞比例较健康对照组稍高但差异无统计学意义,创伤脓毒症组外周血Th17细胞比例明显高于其它两组(P0.01);外周血Treg细胞比例,严重创伤组及创伤脓毒症组均较健康对照组高(P0.01),严重创伤组与创伤脓毒症组间差异无统计学意义;外周血Th17/Treg细胞比值创伤脓毒症组较其它两组高(P0.01),严重创伤组与健康对照组比较略低(P0.05);创伤脓毒症组的RORγt mRNA水平表达均高于其它两组(P0.01),健康对照组与严重创伤组间差异无统计学意义;Foxp3 mRNA水平表达,创伤脓毒症组及严重创伤组均较健康对照组高(P0.01),其中创伤脓毒症组较严重创伤组稍高(P0.05);创伤脓毒症组血清TGF-β,IL-6及IL-23含量均明显高于健康对照组(P0.01);严重创伤组血清TGF-β和IL-6含量明显高于健康对照组,而血清IL-23含量与健康对照组相比差异无统计学意义;创伤脓毒症组与严重创伤组比较血清TGF-β含量无明显差异,而血清IL-6,IL-23含量明显高于后者(P0.01);创伤脓毒症组外周血IL-17含量明显高于严重创伤组及健康对照组(P0.01),其余两组差异无统计学意义;创伤脓毒症组及严重创伤组外周血IL-10含量明显高于健康对照组(P0.01),创伤脓毒症组与严重创伤组比较IL-10含量前者高于后者(P0.01);脓毒症组及创伤组血清CRP含量均明显高于对照组(P0.01),脓毒症组略高于创伤组(P0.05);血清INF-γ含量创伤组低于对照组(P0.05),脓毒症组更低(P0.01);血清IL-4含量创伤脓毒症组较其它两组略高(P0.05),其余两组差异无统计学意义。 动物实验:建模后第1天脓毒症组、RU干预组及假手术组Th17细胞比例与对照组比较均升高(P0.01);随后脓毒症组与RU干预组Th17细胞比例继续上升,第3天达到顶峰,假手术组较前无明显变化;第7天脓毒症组及RU干预组Th17细胞比例下降,与假手术组间差异变小(P0.05);第14天各组Th17细胞比例差异无统计学意义。脓毒症组与RU干预组间比较差异无统计学意义。建模后第1天,脓毒症组和RU干预组Treg细胞比例均较对照组及假手术组明显升高(P0.01),第3天时略有下降,第3天后不断增高;脓毒症组和RU干预组之间比较,脓毒症组Treg细胞比例较RU干预组高,在1d,3d时相P0.05;假手术组与对照组比较,比例稍高,但差异无统计学意义。脓毒症组和RU干预组第3天Th17/Treg比值较正常升高(P0.01),而第14天较对照组低,但差异无统计学意义(P0.05);两组间比较RU干预组比值较高但各时相均无统计学差异。建模后1天,脓毒症组、RU干预组脾脏细胞RORγt mRNA水平表达均较假手术组和正常对照组明显升高(P0.01),且在第3天达到峰值;随后下降,第7d和14d与假手术组无明显差异。脓毒症组与干预组比较,干预组在第1天,第3天更高(P0.05)。建模后脓毒症组,干预组及假手术组各时点Foxp3 mRNA水平表达均较对照组高(P0.01);三组间比较,第1天、第14天脓毒症组及RU干预组均明显高于假手术组(P0.01),第3天、第7天略有下降与假手术组差异变小;脓毒症组与干预组比较,前者略高于后者(P0.05)。 脓毒症组及RU干预组在第3天血清IL-17含量明显高于假手术组及对照组(P0.01),此后回落,第7d、14d各组间差异无统计学意义;脓毒症组与干预组比较干预组第3天稍高于脓毒症组(P0.05)。脓毒症组、干预组及假手术组IL-10含量均升高,脓毒症组及干预组均明显高于假手术组(P0.01);其中第3天脓毒症组及干预组都有少许下降,但仍高于假手术组(P0.01)。建模后脓毒症组,干预组及假手术组血清IL-10均高于对照组,其中脓毒症组及干预组高于假手术组,脓毒症组与干预组比较差异无统计学意义。脓毒症组和RU干预组在第1天,第3天血清IL-6含量明显高于假手术组和对照组(P0.01),两组间比较RU干预组在第3天时相高于脓毒症组(P0.01)。脓毒症组和RU干预组IL-2含量较对照组及假手术组高(P0.05),脓毒症组及RU干预组在第3天时相较其它时相略低(P0.05),脓毒症组及干预组两组间比较差异无统计学意义。血清INF-γ含量脓毒症组,干预组及假手术组均高于对照组(P0.05),第1天干预组较脓毒症组高,而后两者差异无统计学意义。血清IL-4含量ELISA检测结果显示,各组间差异无统计学意义。DTH实验结果表明,假手术组和对照组间差异无统计学意义;脓毒症组及RU干预组DTH反应较对照组及假手术组弱(P0.01),同时脓毒症组与RU干预组比较其反应更弱(P0.05)。 【结论】临床研究和动物实验研究均表明Th17细胞参与创伤脓毒症中的炎症反应,Treg细胞参与脓毒症中的抗炎反应并维持迁延的免疫抑制状态;脓毒症时发生Th17/Treg失衡,是脓毒症后免疫功能紊乱的重要机制。GC/GR参与引起脓毒症中Th17细胞/Treg细胞失衡,拮抗GR可部分逆转脓毒症后免疫抑制。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R459.7

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【参考文献】
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