收藏本站
《华中科技大学》 2012年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

脂联素及瘦素基因家族与结直肠癌

刘莉  
【摘要】:研究背景与目的:结直肠癌是世界范围内一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤。随着经济的发展和人民生活水平的提高,我国从结直肠癌低发国一跃成为结直肠癌发病速度上升最快的国家之一。生活方式及饮食模式西化所致的肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征表型是结直肠癌的危险因素,也是我国结直肠癌发病率迅速攀升的一个主要原因。近期研究表明,与代谢综合征相关的多种脂肪因子生物学功能紊乱可能是肥胖、胰岛素抵抗致肿瘤发生的机制。脂联素和瘦素作为重要的脂肪因子,被认为参与了能量平衡、细胞生长调节、炎症反应及免疫反应等多种生物学过程,与肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关,同时也被认为与多种肿瘤的发生潜在相关。由于基因表达主要受遗传因素的影响,故本研究旨在系统性地探讨脂联素和瘦素基因家族多态性对结直肠癌发生、发展的影响,并研究上述基因-基因、基因-环境交互作用在结直肠癌发生、发展中的作用,为结直肠的病因学研究提供更多的线索,为结直肠癌高危人群的筛检及病人的早期发现提供依据。 方法:采用两阶段病例-对照研究,系统性地分析脂联素及瘦素基因家族多态性在结直肠癌发生及发展过程中的影响:第一阶段武汉地区病例-对照研究人群中采用Sequenome MassARRAY分型方法对脂联素及瘦素基因家族的标签SNPs及重要功能SNPs进行分型,探讨单个SNP与结直肠癌发生、发展的关联,同时应用Logistic回归、多因子降维法(Multifactor Dimensionality Reduction, MDR)及分类回归树法(Classification and Regression Tree, CART)探讨基因-基因及基因-环境交互作用对结直肠癌发生发展的影响;第二阶段的北京地区病例-对照中采用Taqman OpenArray分型方法对第一阶段的阳性位点予以分型,并利用Logistic回归验证单个位点、基因-基因及基因-环境交互作用。 研究结果:在环境因素分析中,无论是第一阶段的武汉地区病例-对照研究还是第二阶段的北京地区病例-对照研究,吸烟均是结直肠癌发生的危险因素,其OR值分别为2.10(95%CI=1.57-2.81)及1.87(95%CI=1.24-2.81);两阶段合并分析显示,吸烟者结直肠癌的发病风险为非吸烟者的2.00倍(95%CI=1.59-2.53)。肿瘤家族史亦是结直肠癌发生的危险因素,两个阶段性病例-对照研究中,具有肿瘤家族史者结直肠癌的发病风险分别为不具肿瘤家族史者的1.51倍(95%CI=1.07-2.12)和2.90倍(95%CI=1.60-5.25);两阶段合并分析,具有肿瘤家族史者结直肠癌的发病风险为不具肿瘤家族史者的1.81倍(95%CI=1.36-2.42)。环境因素与结直肠癌的进展未见明显关联。 脂联素基因家族多态性与结直肠癌发生、发展的关联性研究:在第一阶段武汉地区病例-对照中,我们对该家族的27个关键SNPs进行了分型及统计分析,其中,ADIPOQ rs1063538及ADIPOR2 rs2108642与结直肠癌易感性相关;第二阶段成功的验证了ADIPOQ rs1063538与结直肠癌发生的关联性。在两阶段合并分析中,ADIPOQ rs1063538及ADIPOR2 rs2108642均能显著影响结直肠癌的风险,相对于ADIPOQ rs1063538 TT基因型,CC基因型结直肠癌的发病风险为1.94倍(95%CI=1.48-2.54),显性模型和隐性模型的结直肠癌风险分别为1.41倍(95%CI=1.13-1.76)和1.79倍(95%CI=1.43-2.25)。相对于ADIPOR2 rs2108642TT基因型,GT或GG基因型结直肠癌风险分别为0.65(95%CI=0.52-0.81)和0.60(95%CI=0.44-0.83),显性模型的结直肠癌风险为0.64(95%CI=0.52-0.78)。两因素交互作用显示,ADIPOQ rs1063538与ADIPOR2 rs2108642之间存在显著的基因-基因交互作用,且两位点分别与吸烟及肿瘤家族史存在显著的基因-环境交互作用。第一阶段武汉地区病例-对照研究的MDR分析显示ADIPOQ rs1063538、ADIPOR2 rs2108642、BMI分类及吸烟状态构成的四因子模型为最佳模型;CART模型的主要分支有ADIPOR2 rs2108642、吸烟状态、ADIPOQ rs1063538、ADIPOR1 rs1539355、ADIPOR1 rs12045862及ADIPOR2 rs1044471。Logistic回归、MDR和CART分析结果均说明ADIPOQ rs1063538、ADIPOR2rs2108642及吸烟状态之间存在显著的交互作用。脂联素基因家族多态性与结直肠癌进展之间未见明显关联。 瘦素基因家族多态性与结直肠癌发生、发展的关联性研究:第一阶段武汉地区病例-对照中,我们对该家族的25个关键SNPs进行了分型及统计分析,经FDR多重校正后,未发现与结直肠癌易感性显著相关的位点,但LEPR rs12037879及LEPR rs6690625两位点的相乘交互模型具有统计学意义,且LEPR rs12037879与吸烟状态存在显著的基因-环境交互作用。上述交互作用在第二阶段的北京地区病例-对照中得到了验证。两阶段合并分析显示,LEPR rs12037879 AA及LEPRrs6690625 GG基因型携带者较rs12037879 GG及rs6690625 TT基因型携带者,结直肠癌发病风险显著增加(OR=2.26;95%CI=1.31-3.91);携带LEPR rs12037879GA或AA基因型吸烟者结直肠癌风险分别为GG基因型非吸烟者的1.96倍(95%CI=1.33-2.90)和2.95倍(95% CI=1.14-7.60);携带LEPR rs12037879 A等位基因吸烟者结直肠癌风险为携带GG基因型非吸烟者的1.67倍(95%CI=1.39-2.01)。第一阶段武汉地区病例-对照研究的MDR分析显示吸烟状态、BMI分类、LEPR rs1171556和LEPR rs1137100构成的四因子模型为最佳模型;CART模型的主要分支有吸烟情况、饮酒情况、LEPR rs9436740、LEPR rs12037879、LEPR rs13306519、肿瘤家族史、BMI分类、LEPR rs6657612及LEPRrs6690625。瘦素基因家族多态性与结直肠癌进展之间未见明显关联。 研究结论:吸烟及肿瘤家族史是结直肠癌发生的主要环境危险因素;脂联基因家族ADIPOQ rs1063538、ADIPOR2 rs2108642多态性与结直肠癌易感性显著相关,且该相关性受到吸烟及肿瘤家族史的调节;瘦素基因家族LEPR rs12037879与LEPR rs6690625及吸烟间的交互作用亦能影响结直肠癌易感性;脂联素及瘦素基因家族多态性与结直肠癌进展未见明显关联。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R735.3

【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 曾琪华;;结直肠癌的病因[J];国际外科学杂志;1984年02期
2 ;纤维不能防止结肠癌[J];英国医学杂志(中文版);1999年03期
3 陈华江!200003,王杰军!200003,何金!210002,贾绍昌!210002,刘会敏!210002,殷广福!210002;血管内皮生长因子及其受体在结直肠癌中的表达及其意义[J];实用癌症杂志;2000年05期
4 周平红,姚礼庆,何国杰,李和平,秦新裕;微超声探头对结直肠癌术前分期的诊断价值[J];中国超声医学杂志;2002年02期
5 陈达民;老年多发性结直肠癌:手术与尸检病例的回顾性研究[J];国外医学.消化系疾病分册;2002年02期
6 李新宇,王杉,马向涛,叶颖江,崔志荣;细胞核因子κB抑制蛋白α的表达与结直肠癌临床病理特征的关系[J];中华普通外科杂志;2003年08期
7 Moore H.G. ,Shoup M. ,Riedel E. ,J.G.Guillem,李康;结直肠癌骨盆复发:切除可能性的决定因素[J];世界核心医学期刊文摘.胃肠病学分册;2005年04期
8 肖亮;施健;谢渭芬;;氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像术在诊治结直肠癌肝转移中的作用[J];胃肠病学;2006年02期
9 宁泉波;蔡鹏;刘琪芳;;左半结直肠癌梗阻Ⅰ期切除吻合的临床应用观察[J];中国冶金工业医学杂志;2007年03期
10 ;放弃对结直肠癌的化学预防[J];中华全科医师杂志;2007年09期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 徐芳英;方义湖;黄琼;来茂德;;微乳头结构和肿瘤芽在结直肠癌发展和预后中的意义[A];中华医学会病理学分会2010年学术年会日程及论文汇编[C];2010年
2 黄彦钦;蔡善荣;张苏展;李其龙;马新源;何玉芳;周晓红;郑树;;中国结直肠癌人群筛查方案的应用价值初探[A];全国肿瘤流行病学和肿瘤病因学学术会议论文集[C];2011年
3 王建平;丁智勇;王颖;;腹腔镜治疗结直肠癌42例体会[A];2011年浙江省肛肠外科学术大会暨结直肠肛门疾病诊治新进展学习班论文汇编[C];2011年
4 潘益峰;张明五;姜侠;张善春;金明娟;马新源;李其龙;余运贤;陈坤;;Toll样受体4基因多态性与结直肠癌易感性的相关性研究[A];全国肿瘤流行病学和肿瘤病因学学术会议论文集[C];2011年
5 王贵玉;陈英罡;刘正;郁雷;汤庆超;马天翼;王锡山;;结直肠癌的临床分期更新意义及相关分子标记物[A];中华医学会肿瘤学分会第七届全国中青年肿瘤学术会议——中华医学会肿瘤学分会“中华肿瘤 明日之星”大型评选活动暨中青年委员全国遴选论文汇编[C];2011年
6 张琪;张宇;裘华森;叶晓峥;魏星;;极高龄结直肠癌患者围手术期处理体会[A];第七届全国中西医结合围手术期医学专题研讨会全国中西医结合围手术期快速康复新进展培训班广东省中医药学会外科学会会议论文集[C];2012年
7 李晓东;殷咏梅;;双调蛋白与表皮调节素在结直肠癌患者血清与肿瘤组织中的表达及两者与临床病理因素的相关性[A];2010’全国肿瘤分子标志及应用学术研讨会暨第五届中国中青年肿瘤专家论坛论文汇编[C];2010年
8 周雷;介建政;宋新;唐弢;王文跃;;结直肠癌肝转移的手术治疗[A];中华医学会肿瘤学分会第七届全国中青年肿瘤学术会议——中华医学会肿瘤学分会“中华肿瘤 明日之星”大型评选活动暨中青年委员全国遴选论文汇编[C];2011年
9 徐玉清;;结直肠癌肝转移治疗原则和进展[A];第九届全国肿瘤转移学术大会暨2011年黑龙江省医学会肿瘤学年会报告集[C];2011年
10 陈嘉;;结直肠癌个体化靶向治疗新理念[A];2010年江苏省抗癌协会第二届传统医学专业委员会学术研讨会资料汇编[C];2010年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 本报记者 罗朝淑;别让结直肠癌治疗走向“不规”路[N];科技日报;2010年
2 复旦大学肿瘤医院大肠癌外科主任 蔡三军;结直肠癌 治疗理念有更新[N];健康报;2011年
3 康艾;中国抗癌协会专家云集杭州探讨结直肠癌临床最新进展[N];大众科技报;2010年
4 记者 田雅婷;结直肠癌有了诊疗规范[N];光明日报;2010年
5 记者 李天舒 通讯员 高健;根治术可提高结直肠癌患者生存率[N];健康报;2010年
6 记者 马艳红;卫生部首次发布《结直肠癌诊疗规范》(2010年版)[N];中国医药报;2010年
7 记者 白毅;大样本研究揭示结直肠癌发病规律与预后关系[N];中国医药报;2010年
8 张旭;结直肠癌肝转移治疗新途径[N];中国医药报;2011年
9 姜澜;爱必妥可延长结直肠癌肝转移患者生存期[N];中国医药报;2011年
10 记者 胡德荣;腔镜结直肠癌术与开腹手术5年生存率一致[N];健康报;2011年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 韩黔峰;sFRP4、β-catenin、Cox-2、ER-β、pS2、Keratin 19蛋白和MSI基因在结直肠癌细胞中的表达[D];四川大学;2005年
2 杨桓;主要乙醇代谢酶编码基因及JWA基因单核苷酸多态性与结直肠癌遗传易感性的关联研究[D];第三军医大学;2009年
3 李天煜;结直肠癌细胞系中表观遗传修饰与p33ING1b基因转录抑制的关系[D];广西医科大学;2010年
4 张继红;Ang/Tie-2在结直肠癌中的表达及其分子机制的研究[D];吉林大学;2011年
5 刘丽;TGFβ信号网络基因遗传变异与结直肠癌发生、发展风险的分子流行病学研究[D];华中科技大学;2011年
6 陈坤;结直肠癌环境与宿主因素的流行病学研究[D];浙江大学;2003年
7 孔斌;水通道蛋白-1(AQP-1)在结直肠癌组织中的表达及其与肿瘤微血管形成的关系研究[D];河北医科大学;2010年
8 解方为;异常甲基化调控结直肠癌细胞Irinotecan代谢酶相关基因的表达及其意义[D];第三军医大学;2009年
9 刘冰;环境因素、Caspase凋亡通路相关基因多态性与结直肠癌风险的关联研究[D];浙江大学;2010年
10 马震;粪便标本基因标记物mRNA表达检测及其对结直肠癌诊断的研究[D];吉林大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李璇;脂联素对ApoE-/-小鼠颈动脉粥样硬化斑块和硝基化应激的作用及其机制[D];山东大学;2010年
2 何显;脂联素及其受体在各型慢性乙型肝炎患者肝组织的表达和意义[D];河北医科大学;2011年
3 董国霞;高血压肥胖患者血清脂联素水平与动脉粥样硬化的相关性研究[D];吉林大学;2010年
4 范枝芳;血清脂联素与代谢指标及游离甲状腺激素的关系分析[D];山西医科大学;2010年
5 齐钊;不同浓度的高糖、高胰岛素对新生大鼠心肌细胞脂联素表达的影响[D];河北医科大学;2010年
6 张荷香;高脂饮食诱导的肥胖和肥胖抵抗大鼠脂联素表达水平比较研究[D];华中科技大学;2009年
7 张洁;甲状腺功能对血脂联素水平的影响[D];山西医科大学;2011年
8 白学礼;吸烟及戒烟对大鼠血清瘦素、脂联素等炎症因子水平的影响[D];山西医科大学;2010年
9 马文婷;炎症性肠病患者血清脂联素水平测定及其临床意义[D];苏州大学;2010年
10 杨玉锋;脂联素与非酒精性脂肪肝炎的关系探讨[D];河北医科大学;2010年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026