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《华中科技大学》 2012年
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损伤肿瘤细胞释放分子促进肿瘤转移与抑制靶向αvβ3治疗的分子机制

朱建华  
【摘要】:在肿瘤治疗过程中,化疗和放疗导致损伤或死亡的肿瘤细胞释放DAMPs(damage-associated molecular pattern),其中有许多分子是内源性的TLR4配体。近年来研究发现TLR4不仅在正常的免疫细胞上表达,许多肿瘤细胞也表达TLR4,通过激活肿瘤细胞表面的TLR4可促进肿瘤的生长,增殖,对肿瘤治疗产生负面影响。但是损伤肿瘤细胞释放的TLR4配体是否影响肿瘤细胞侵袭性转移以及抑制靶向α vβ3治疗其分子机制尚不清楚。 在本研究中,我们采用反复冻融法制备损伤肿瘤细胞释放分子(moleculesfrom damaged tumor cells,DTC-Ms)模拟因化疗和放疗导致损伤或死亡的肿瘤细胞释放内源性TLR4配体进行研究,Transwell实验结果证明DTC-Ms可以促进肿瘤细胞侵袭与转移,同时用基因沉默方法下调肿瘤细胞TLR4的表达证明DTC-Ms通过激活TLR4信号通路发挥促进肿瘤转移的作用。我们发现肿瘤细胞受到DTC-Ms刺激后其粘附能力也显著增强,我们进一步探究了导致肿瘤细胞粘附和侵袭迁移能力增强的机制,结果显示DTC-Ms通过上调整合素αvβ3的表达和增强其活性从而促进肿瘤细胞侵袭迁移。我们研究结果证明DTC-Ms可以削弱CH50(靶向整合素αvβ3的制剂)抑制肿瘤转移的效应。 TLR4活化后可以激活其下游的NF-κB,TRIF,PI3K,p38MAPK等多条信号通路。我们用这些通路的特异性抑制剂resveratrol (TRIF抑制剂), QNZ(NF-κB抑制剂)wortmannin (PI3K抑制剂),和SB203580(p38MAPK抑制剂)处理细胞,进一步确定TLR4配体通过激活哪条信号途径发挥促进肿瘤侵袭转移效应,发现NF-κB抑制剂QNZ(quinazoline)可以明显抑制DTC-Ms的促进肿瘤细胞侵袭迁移和粘附效应,消除DTC-Ms对CH50的抑制作用,同时也可抑制其增强整合素αvβ3表达和活性的效应,而其它抑制剂对DTC-Ms的效应只有轻微影响,这些结果表明坏死肿瘤细胞释放的TLR4配体通过激活TLR4/NF-κB信号通路发挥其促进肿瘤细胞转移的效应,NF-κB抑制剂可以消除其效应。 肿瘤细胞在血液循环中的存活能力对其转移到靶器官至关重要,延长血液循环中肿瘤细胞的存活可以直接促进肿瘤的转移,接下来研究损伤肿瘤细胞释放的TLR4配体对肿瘤细胞在血液循环中存活能力的影响。我们的实验结果证明DTC-Ms通过上调Bcl-xL的表达并抑制Bax的表达增强肿瘤细胞的抗凋亡能力,促进血液中肿瘤细胞存活,NF-κB抑制剂消除了DTC-Ms促进肿瘤细胞抗凋亡的效应。我们进一步发现DTC-Ms增强肿瘤细胞转移到新的组织器官后的增殖能力从而形成更多的转移病灶,此外DTC-Ms还削弱了CH50的抑制效应。由此我们出结论:损伤肿瘤细胞释放的TLR4配体通过增强血液循环中肿瘤细胞的抗凋亡能力来促进肿瘤存活和转移,同时通过增强肿瘤细胞在新的组织器官的增殖能力拮抗靶向整合素αvβ3的抑制剂CH50的效应。 我们进一步研究在体内NF-κB抑制剂是否可以协同增强CH50抑制肿瘤转移的作用。出于临床应用和安全性考虑,我们采用一种临床上常用的蛋白酶抑制剂bortezomib抑制NF-κB的活性联合CH50进行治疗,体内试验结果显示两种药物的联合治疗消除了TLR4配体的促转移效应有效地抑制肿瘤转移并延长了小鼠的生存时间。 综上所述,在本研究中我们研究损伤肿瘤细胞释放的TLR4配体对肿瘤转移的影响以及其作用机制并探讨了消除TLR4信号潜在的治疗靶点,我们的结果表明损伤肿瘤细胞释放的TLR4配体通过TLR4/NF-κB信号途径增强肿瘤细胞在血液中的抗凋亡和存活能力,上调整合素αvβ3的表达和活性促进肿瘤细胞侵袭转移,进而拮抗整合素αvβ3抑制剂CH50抑制肿瘤转移的效应, NF-κB抑制剂消除了TLR4配体在CH50肿瘤治疗中的负面作用,增强CH50的疗效,这两种药物的联合治疗可以有效抑制肿瘤转移,为肿瘤靶向治疗提供了新的治疗策略。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R730.5

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【共引文献】
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