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《华中科技大学》 2013年
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卵巢癌耐药机制浅探

孙朝阳  
【摘要】:目的: 1.探索microRNA在卵巢癌BRCAness中的作用,证实miR-9参与卵巢癌顺铂耐药。 2.研究Dicerl的表达和卵巢癌预后之间的关系,并揭示潜在的机制。 3.研究ROS相关通路和卵巢癌预后之间的关系,并建立ROS相关通路的综合评分,实现对卵巢癌患者预后的判断 材料与方法: 1.通过生物信息学分析,miRNA文库筛选靶向调节BRCA1基因的microRNA。在卵巢癌细胞系中,通过对miR-9和BRCA1的基因干预,证实miR-9可以通过靶向抑制BRCA1,参与卵巢癌BRCAness形成。检测HR通路活性,验证miR-9通过调控HR功能参与顺铂耐药。 2.分析卵巢癌患者表达谱芯片中Dicerl的表达和预后之间的关系。免疫组化检测Dicerl在卵巢癌组织中表达。 3.整理TCGA卵巢癌表达谱芯片数据,挑选ROS相关通路所有基因,K-M分析发现和卵巢癌预后相关的候选基因,建立数学模型(ROS相关特性总分),探索ROS相关特性总分和卵巢癌预后之间的关系,并用另一个外部数据库(Tothill数据库)进行验证。 结果: 1. miRNA文库筛选发现miR-9可以靶向调节BRCA1基因。在卵巢癌细胞系中发现miR-9可以通过靶向抑制BRCA1,参与卵巢癌BRCAness形成,从而调控卵巢癌细胞的铂类耐药和对靶向药物PARP抑制剂的敏感性的机制。通过新鲜组织中使用qPCR技术,及卵巢癌组织芯片中使用原位杂交和免疫组化技术分别研究了miR-9和BRCA1在卵巢癌组织中表达,发现BRCA1和miR-9表达水平的呈现负相关性,并且二者均为卵巢癌铂类基础的化疗耐药及预后的独立影响因素。在裸鼠移植瘤模型中,发现上调miR-9可以有效地增加顺铂的治疗效果,并使原本对PARP抑制剂不敏感的卵巢癌细胞从PARP抑制剂中获益。另外,PARP抑制剂对BRCAl缺陷的肿瘤表现为良好疗效且毒副作用很低。 2. Dicerl低表达卵巢癌患者预后更差,降低Dicer1表达增加卵巢癌细胞对顺铂耐药。Dicer低表达增加卵巢癌细胞对顺铂耐药。 3.挑选ROS相关通路所有基因共179个,K-M分析发现和卵巢癌预后相关的候选基因共25个,通过这25个基因的表达高低,建立ROS相关特性总分。并发现ROS相关特性总分和卵巢癌的预后密切相关(P0.001)。Tothill数据库验证发现,ROS相关特性总分和卵巢癌临床预后相关(P=0.026)。并且ROS相关特性总分对卵巢癌预后的预测能力优于临床病理因素。 讨论: 1.miR-9可靶向调控BRCA1基因表达,从而影响卵巢癌细胞对DNA损伤的修复能力。作为一个新的有潜力的治疗靶标,miR-9可能增强卵巢癌对铂类基础化疗的敏感性和拓展PARP抑制剂的应用范围。 2. Dicerl低表达卵巢癌患者预后更差,Dicer低表达增加卵巢癌细胞对顺铂耐药。 3.肿瘤细胞内ROS平衡和卵巢癌预后相关,ROS相关特性总分和卵巢癌预后相关,其预测卵巢癌预后的作用优于临床病理因素。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R737.31

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