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《华中科技大学》 2014年
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雷公藤甲素脂质纳米粒研究

张聪  
【摘要】:雷公藤甲素(Triptolide, TP)是传统中药雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook F, TWHF)中最具代表性的、集活性和毒性于一身的化合物。TP具有广泛的生物活性,包括抗炎、免疫抑制、抗生育及抗肿瘤等。然而治疗窗窄和对肝、肾、消化道、生殖系统、血液系统等的严重毒性限制了TP的临床应用。TP口服给药后被机体迅速吸收并被快速消除:在大鼠中,达峰时间Tmax在10.0~19.5min之间,消除半衰期t1/2在16.8~50.6min之间;在小鼠中,Tmax、t1/2分别约为5.0和13.7min。TP的药物动力学行为被认为是良好的胃肠道渗透性、肝脏细胞色素P4503A酶的代谢和广泛的组织分布三个因素综合作用的结果。TP快速吸收入血和短暂停留导致血药浓度波动较大,促进了TP毒性的产生。因此,通过缓慢释放药物降低血药浓度波动从而有效提高TP的安全性具有重要意义。大量研究结果表明,脂质纳米粒在实现药物缓释和减毒方面具有独特的优势,本论文首先制备并优化了雷公藤甲素固体脂质纳米粒,继而制备了包封率和稳定性更佳的雷公藤甲素纳米结构脂质载体,研究并比较了二者的药物动力学、急性和亚急性毒性,为开发优良的雷公藤甲素脂质纳米粒新制剂提供实验依据,也可为研究雷公藤甲素药物动力学改变与其毒性降低之间的关系提供参考。本论文完成的主要研究工作有: (1)研究了雷公藤甲素固体脂质纳米粒(Triptolide-loaded solid lipid nanoparticles, TP-SLN)两种制备方法(高压均质法和微乳法),并进行了初步的处方筛选。结果表明TP在SLN制备过程中会向水相分配而不易包封,微乳法比高压均质法更适合制备具有较高包封率的TP-SLN;空白SLN的处方组成为:固体脂质Compritol888ATO,表面活性剂Cremophor RH40,助表面活性剂卵磷脂的TranscutolHP溶液(质量比1:1);在绘制伪三元相图的基础上,通过单因素实验确定了影响TP-SLN包封率的三个关键因素及取值范围:脂质百分含量(40%~60%)、表面活性剂/助表面活性剂质量比(2:1~6:1)、脂质/药物质量比(50:1~100:1) (2)优化了TP-SLN处方并研究了最优TP-SLN的性能。采用三因素五水平中心复合设计(Central composite design, CCD),评价了脂质百分含量(X1)、表面活性剂/助表面活性剂质量比(X2)、脂质/药物质量比(X3)三个因素对TP-SLN粒径(Y1)、包封率(Y2)和载药量(Y3)的影响并优化了TP-SLN。结果表明,Y1、Y2、Y3最优的回归模型均为二次多项式模型,用拟合方程预测的最优处方为:X1=49.73%,X2=3.25,X3=55.27;最优TP-SLN的各指标分别为:粒径179.8±5.7nm,包封率(56.5±0.18)%,载药量(1.02±0.003)%,各预测值与实测值接近,预测效果良好;TP-SLN表现出明显的体外缓释特性;TP-SLN在人工胃液中温孵3h后具有较好的稳定性,粒径未见明显改变,且大部分的药物(91%)仍然被保留;SLN能够降低TP口服诱导的大鼠胃刺激毒性,该保护作用与降低胃粘膜氧化应激水平和减轻局部炎症细胞浸润有关。 (3)为改善TP-SLN的包封率和稳定性,在最优TP-SLN基础上,采用微乳法制备了雷公藤甲素纳米结构脂质载体(Triptolide-loaded nanostructured lipid carriers, TP-NLC)并进行了表征。TP在液体脂质Capryol90中的溶解度最大;Capryol90在固-液脂质二元混合物中的最优比例为20%;电镜下观察发现TP-NLC和TP-SLN均近似于球形,TP-NLC平均粒径较TP-SLN大(231.8±4.3nm vs.179.8±5.7nm,p0.001),而PDI却明显较小(0.143±0.012vs.0.283±0.012,p0.001);TP-NLC包封率明显提高[(71.6±0.6)%vs.(56.5±0.2)%,p0.001];TP-NLC粒径在一个月内基本没有变化(p0.05),而TP-SLN粒径从179.8±5.7nm增加到200.2±7.4nm(p0.05); TP-NLC贮存一个月后包封率略减(从71.6%降到69.1%,p0.05),相比之下,TP-SLN包封率显著降低(从56.5%降到48.3%,p0.01);TP-NLC的体外缓释效果较TP-SLN好,48h的累积释放度为71.2%,显著小于TP-SLN的91.3%(p0.001)。 (4)研究了大鼠口服给予雷公藤甲素脂质纳米粒(TP-NLC和TP-SLN)后体内药物动力学。建立了测定血浆中TP含量的HPLC-MS方法学;相对于TP混悬液,TP-NLC和TP-SLN的血药浓度-时间曲线均明显平缓;TP的Tmax和tl/2z分别为0.200±0.075h和0.706±0.087h;与TP比较,TP-NLC和TP-SLN的Tmax均明显推迟,分别为0.717±0.240h(p0.01)和0.450±0.183h(p0.05),tl/2z显著延长,分别为1.509±0.216h(p0.01)和1.544±0.574h (p0.01); TP-NLC的Cmax从TP的8.656±2.077μg/L下降到3.361±0.666μg/L (p0.01), TP-SLN的Cmax下降到5.794±1.747μg/L(p0.05):与TP比较,TP-NLC和TP-SLN的CLz/F也显著降低(p0.01, p0.05); TP-NLC和TP-SLN的AUC0-t分别为9.012±1.576μg h/L,7.318±1.628μg h/L,分别是TP的AUC0-t的1.54倍和1.25倍;与TP-SLN比较,TP-NLC的MRT0-t和Tmax显著延长(p0.001,p0.05),Cmax显著降低(p0.05),显示出更加理想的药物动力学行为。 (5)研究了雷公藤甲素脂质纳米粒(TP-NLC和TP-SLN)的小鼠急性毒性和大鼠亚急性毒性。TP-NLC, TP-SLN和TP小鼠口服的LD50分别为1.87mg/kg,1.50mg/kg,1.08mg/kg(以雷公藤甲素计);亚急性毒性试验结果表明,NLC能够显著缓解大鼠长期口服TP所引起的体重增长抑制,避免诱导大鼠心、肺、肝、脾和肾等脏器相对重量的变化,效果优于SLN;在TP低剂量水平(500μg/kg), NLC和SLN都能有效降低TP的肝毒性,剂量升高时(650μg/kg), SLN对肝和肾的减毒效果不明显,但TP-NLC仍表现出良好的安全性,提示NLC减毒效果明显好于SLN;在高剂量水平(650μg/kg),与TP组相比,TP-NLC组大鼠表现出显著降低的血清MDA含量(p0.05)和显著升高的SOD活力(p0.05),提示NLC减毒机理与降低TP诱导的脂质过氧化损伤有关;高剂量TP-SLN组发现肝细胞脂肪变性,肾小管扩张和脾巨噬细胞死亡,而TP-NLC组未见明显病理改变。 本论文的实验结果表明NLC和SLN均能显著改善TP口服后的药物动力学参数,并能有效提高TP的安全性,且TP-NLC优于TP-SLN。这对于开发优良的雷公藤甲素脂质纳米粒新制剂具有重要意义,也为研究雷公藤甲素药物动力学改变与其毒性降低之间的关系提供了参考。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:TQ460.1

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