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《华中科技大学》 2014年
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内脏脂肪功能失调在成年期追赶生长大鼠胰岛素抵抗形成中的作用及机制研究

李燕  
【摘要】:[目的]观察成年期追赶生长大鼠模型体成分的动态变化特征,探讨其与系统胰岛素敏感性的关系。 [方法]6周龄雄性SD大鼠适应性喂养1周后,根据体重区组随机分为10组,其中5组为普通饮食组(NC),给予标准饲料喂养;另外5组为成年期追赶生长组(RN),给予40%热卡限制后再恢复体重匹配饮食的方法造模。分别在实验4、5、6、8、12周(即热卡限制4周和恢复饮食1、2、4、8周)评估大鼠的一般生物学特征,采用双能X线吸收测定法测量体成分,计算全身脂肪含量、腹部脂肪含量、腹部脂肪比率和脂肪瘦组织比率等体成分指标,并以高胰岛素—正葡萄糖钳夹实验中第60-120分钟平均葡萄糖输注率(GIR60-120)评价系统胰岛素敏感性。 [结果]①实验过程中,RN组大鼠每周能量摄入量持续低于同期NC组(鼠龄匹配)水平。②热卡限制期,RN组大鼠体重增长较同期NC组明显受抑(P0.05);饮食恢复期,RN组大鼠体重快速增长,但至饮食恢复8周时,RN组大鼠体重仍明显低于同期NC组水平(P0.05)。③热卡限制4周后,RN组全身脂肪含量、腹部脂肪含量、腹部脂肪比率和脂肪瘦组织比率均明显低于同期NC组(P0.05);饮食恢复后,RN组上述体脂指标均随时间逐渐增加,至饮食恢复2周时,RN组全身脂肪含量、腹部脂肪含量、腹部脂肪比率和脂肪瘦组织比率均已明显高于同期NC组(P0.05)。RN组瘦组织含量呈现与全身脂肪含量相对的变化趋势,但其差异与同期NC组相比始终无统计学意义(P0.05)。④相关分析显示,RN组GIR60-120与全身脂肪含量、腹部脂肪含量以及腹部脂肪比率显著负相关(P=0.000),与瘦组织含量无相关性(P=0.135)。多元回归分析显示,腹部脂肪比率对GIR60-120的影响远远大于全身脂肪含量和腹部脂肪含量。 [结论]成年期追赶生长实质是与瘦组织增长不成比例的脂肪优先追赶和脂肪重新分布过程。这种追赶性体脂增加尤其是体脂再分布可能是决定成年期追赶生长系统胰岛素敏感性的重要因素。 [目的]观察成年期追赶生长大鼠内脏脂肪脂质生成/储存、脂质异位沉积和系统胰岛素敏感性的变化,初步探讨内脏脂肪脂质生成/储存改变在成年期追赶生长胰岛素抵抗形成中的作用。 [方法]7周龄雄性SD大鼠根据体重随机分为普通饮食组(NC)和成年期追赶生长组(RN),具体同第一部分。实验全程检测大鼠体重和能量摄入量等一般生物学指标的变化,实验结束时采用双能X线吸收测定法检测内脏脂肪组织含量,高胰岛素—正葡萄糖钳夹实验评估系统胰岛素敏感性(GIR60-120)和肾周脂肪组织对2-脱氧葡萄糖的摄取,生化法检测血糖、血脂等血清指标及肝脏骨骼肌内甘油三脂(TG)含量,肾周脂肪组织石蜡切片观察细胞大小,RT-PCR方法和Western Blot方法检测脂质生成相关基因(PPARγ、LPL、FASN)、脂质储存相关基因(FSP27、Perilipinl)以及脂质水解相关基因(ATGL、CGI-58)的表达。 [结果]①大鼠主要代谢指标:RN组大鼠内脏脂肪组织含量在热卡限制后明显低于NC组(P0.05),恢复饮食后内脏脂肪组织含量呈进行性升高;至饮食恢复2周时,RN组大鼠内脏脂肪含量已明显超过NC组(P0.05)。RN组大鼠血NEFA、血INS、肝脏骨骼肌内TG含量和胰岛素敏感性指标GIR60-120在热卡限制后均与NC组无明显差异,恢复饮食后血NEFA、血INS、肝脏骨骼肌内TG含量升高而GIR60-120相应下降。②脂质生成指标:RN组大鼠肾周脂肪组织PPARγ、LPL表达在热卡限制期和饮食恢复期均显著高于NC组(P0.05);RN组大鼠肾周脂肪组织2-脱氧葡萄糖的摄取和FASN活性在热卡限制后轻度高于NC组(P0.05),饮食恢复后明显高于NC组(P0.05)。③脂质储存指标:RN组大鼠肾周脂肪组织FSP27的表达在热卡限制后显著低于同期NC组,恢复饮食后FSP27表达缓慢升高;RN组大鼠Perilipinl的表达在热卡限制期和饮食恢复期均明显低于NC组(P0.05);RN组大鼠肾周脂肪细胞在热卡限制后明显小于NC组(P0.05),恢复饮食后肾周脂肪细胞逐渐增大,但至实验结束时其仍未能超过NC组水平。④与RN组大鼠PPARγ的表达水平相比较,RN组大鼠FSP27的相对表达量持续滞后于PPARγ的相对表达量。⑤脂质水解指标:RN组大鼠肾周脂肪组织ATGL和CGI-58表达在热卡限制期和饮食恢复期均显著高于NC组(P0.05)。 [结论]成年期追赶生长大鼠内脏脂肪脂质生成/储存持续性失衡,这可能是启动并维持成年期追赶生长脂质外溢、造成脂质异位沉积和后续胰岛素抵抗的重要机制。 [目的]观察成年期追赶生长大鼠内脏脂肪细胞凋亡、内脏脂肪炎症反应和系统胰岛素敏感性的变化,探讨成年期追赶生长胰岛素抵抗的形成机制。 [方法]6周龄雄性SD大鼠适应性喂养1周后,体重区组随机分为8组,其中4组为追赶生长组(RN),分别给予40%热卡限制4周或热卡限制4周后恢复体重匹配正常饮食2、4、8周。另外4组为普通饮食组(NC),饲以标准饲料喂养4、6、8、12周,自由饮食。双能X线吸收测定法检测内脏脂肪组织含量,高胰岛素—正葡萄糖钳夹实验评估系统胰岛素敏感性TUNEL荧光法评定肾周脂肪细胞的凋亡比例,Western Blot方法检测肾周脂肪凋亡相关蛋白的表达,RT-PCR方法测定肾周脂肪炎症标记物的表达。 [结果]①热卡限制4周后,RN组大鼠内脏脂肪含量明显比NC组下降(P0.05);恢复饮食后RN组大鼠内脏脂肪含量迅速升高,恢复饮食2、4、8周时均已明显高于NC组,并呈进行性增加趋势。②热卡限制4周后,RN组大鼠胰岛素敏感性指标GIR60-120比NC组稍有增加,但差异无统计学意义(P0.05);恢复饮食后,RN组大鼠GIR60-120逐渐下降,恢复饮食4、8周时已明显低于NC组(P0.05)。③热卡限制4周后,RN大鼠肾周脂肪TUNEL阳性细胞比例与NC组无显著差异(P0.05);恢复饮食后,RN大鼠肾周脂肪TUNEL阳性细胞比例逐渐上升,至饮食恢复4周时已显著高于NC组,并于饮食恢复8周时达到最高值(P0.05)。RN大鼠肾周脂肪凋亡相关蛋白Cleaved Caspase3、FAS、FASL、Cleaved Caspase8、Cleaved Caspase9以及Bax/Bcl-2的表达变化与肾周脂肪细胞凋亡比例的变化一致。④热卡限制4周后,RN组大鼠肾周脂肪炎症指标F4/80、MCP-1、TNFα和IL-6mRNA表达均比NC组降低(P0.05);恢复饮食后,RN组大鼠上述指标进行性升高,至恢复饮食4、8周时已显著高于NC组(P0.05)。⑤Pearson相关性分析显示,RN组肾周脂肪TUNEL阳性细胞比例和Cleaved Caspase3水平与腹部脂肪含量和F4/80mRNA表达显著正相关(p=0.000),与GIR60-120显著负相关(P=0.000)。 [结论]内脏脂肪细胞的凋亡增加在成年期追赶生长大鼠胰岛素抵抗形成中扮演着重要的角色,这可能与内脏脂肪细胞凋亡诱发的内脏脂肪慢性炎症密切相关。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R587.1

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