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城市人群孕早期砷、镉暴露的尿液代谢组学研究

李涵  
【摘要】:重金属是一类重要的环境污染物,包括镉、铅、铬以及类金属砷等,超过一定水平的重金属暴露会对人体健康造成危害。动物实验和人群流行病学研究均发现,长期暴露于高水平的砷会增加Ⅱ型糖尿病、高血压和肾病等慢性疾病的发病风险。此外,砷在孕妇体内的蓄积与妊娠糖尿病和妊娠高血压的发生相关,孕期砷暴露可能是流产、早产、低出生体重等不良出生结局的危险因素。然而,已有的研究大多是基于地方性砷中毒地区的高砷暴露人群,目前尚无针对相对低水平的环境砷暴露对普通城市人群健康影响的研究报道。相较于一般人群,孕妇对环境污染物暴露更为敏感,暴露于相对低水平的砷也可能对孕妇的健康产生一定的危害,因此研究相对低水平砷暴露对孕妇的健康效应具有重要的现实意义。本论文利用代谢组学方法研究相对低水平环境砷暴露对城市人群孕早期尿样代谢组的影响,并筛选适宜的暴露效应标志物。镉是一种典型的重金属类环境污染物,其主要暴露途径为消化道暴露和呼吸道暴露。研究发现妊娠高血压疾病患者的尿镉或血镉浓度显著高于健康人群,并且镉还能增加流产、胎儿宫内发育迟缓以及新生儿低出生体重等的风险。目前已有将代谢组学技术应用于镉暴露研究的相关报道,但其研究对象均为成年男性,且镉暴露水平较高。至今尚无针对孕妇,尤其是低水平镉暴露孕妇的代谢组学研究。本研究利用代谢组学手段结合多变量统计分析方法,探讨城市人群孕早期镉暴露后尿代谢轮廓的变化,筛选适宜的暴露效应标志物,并研究镉暴露对孕妇尿样代谢组的影响。此外,本研究还对孕早期砷、镉联合暴露对孕妇尿样代谢组的影响进行了探讨。第一部分:砷暴露对城市人群孕早期尿液代谢的影响目的:研究环境低水平砷暴露对城市人群孕期尿代谢的影响,并利用代谢组学方法筛选孕期砷暴露相关生物标志物。方法:收集了246名孕妇的孕早期尿样,通过电感耦合等离子体质谱仪(I CP-MS)检测尿砷浓度,并根据尿砷浓度的三分位分布将孕妇分为低、中、高砷暴露三组。利用超高效液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱(UPLC/Q-TOFMS)对三组孕妇尿液进行代谢组学检测,比较三组孕妇之间代谢轮廓的差异,结合偏最小二乘法判别分析法(PLS-DA)从各组间具有显著性差异的代谢物中筛选孕期砷暴露相关的生物标志物,并利用受试者工作特征(ROC)曲线分析对筛选出的生物标志物的诊断能力做出评价。系统聚类分析法(HCA)用于分析和描述潜在生物标志物的组间丰度差异。最后借助HMDB、 METLIN和KEGG数据库解读生物标志物的生物学意义,探讨砷暴露对孕妇尿样代谢组造成的影响。结果:尿样代谢组学分析结果显示,砷暴露水平不同的三组样本具有不同的代谢轮廓。通过比较低砷暴露和高砷暴露组的样本数据建立PLS-DA模型,从而筛选出9个与孕期环境砷暴露密切相关的潜在生物标志物,分别是:glutathione、18-carboxy-dinor-LTE4、20-COOH-LTE4、thiocysteine、cystathionine ketimin、1-(beta-D-ribofuranosyl)-1,4-dihydronicotinamide、LysoPC (14:0)、p-cresol glucuronid和vanillactic acid。其中glutathione、18-carboxy-dinor-LTE4、20-COOH-LTE4、thiocysteine、cystathionine ketimin和1-(beta-D-ribofuranosyl)-1,4-dihydronicotinamide水平的变化可能与孕期砷暴露引起的氧化应激相关,LysoPC(14:0)、p-cresol glucuronid和vanillactic acid水平的变化可能与砷暴露引起的多脏器损伤相关。由这9个生物标志物组成的联合诊断模型ROC曲线下面积(AUC)为0.80,表现出较高的区分低砷暴露组与高砷暴露组的诊断能力。结论:本研究中孕妇的砷暴露水平低于美国毒物和疾病登记局(ATSDR)制定的砷暴露安全标准(尿砷≦100μg/L),研究结果显示,该相对低水平的环境砷暴露造成了孕妇代谢的改变,这些改变会对孕妇的健康造成不利影响。本研究将有助于我们更好地评估孕期环境砷暴露的健康风险。第二部分:镉暴露对城市人群孕早期尿液代谢的影响目的:研究环境低水平镉暴露对城市人群孕期尿代谢的影响,并利用代谢组学方法筛选孕期镉暴露相关生物标志物。方法:使用ICP-MS检测246例孕早期尿样的尿镉浓度,按照镉浓度三分位分布将孕妇分为高、中、低暴露三组。随后利用UPLC/Q-TOF MS对三组孕妇尿样进行代谢组学检测,比较三组孕妇之间代谢轮廓的差异,结合PLS-DA判别分析法从各组间具有显著性差异的代谢物中筛选、鉴定出低剂量镉暴露相关的生物标志物,并利用ROC曲线分析对筛选出的生物标志物的诊断能力做出评价。潜在生物标志物的组间丰度差异使用HCA分析法进行分析和描述。最后借助HMDB、METLIN和KEGG数据库解读生物标志物的生物学意义,探讨低水平环境镉暴露对孕妇尿样代谢组造成的影响。结果:尿样代谢组学分析结果显示,镉暴露水平不同的三组孕妇具有不同的代谢轮廓。通过比较低镉暴露和高镉暴露组的样本数据建立PLS-DA模型,最终获得了8个与普通城市居民孕期镉暴露密切相关的潜在生物标志物,分别是:L-cystine、L-tyrosine、 dityrosine、cysteineglutathione disulfide、16DHEA-S、prolylhydroxyproline、histamine和uric acid。其中,与低暴露组相比高暴露组尿样中L-cystine、L-tyrosine、dityrosine和cysteineglutathione disulfide水平的升高可能与镉暴露引起的氧化应激反应相关,uric acid与histamine水平的降低可能与镉暴露引起的肾功能损害相关,16DHEA-S和prolylhydroxyproline水平的升高可能与镉暴露引起的其他脏器损伤相关。由上述生物标志物组成的联合诊断模型的ROC曲线下面积(AUC)为0.90,显示出较强的诊断效力,未来可用于孕期环境镉暴露的健康风险预警。结论:本研究发现,低于世界卫生组织(WHO)镉暴露健康限值(尿镉=5μg/gCr)的环境镉暴露也会造成孕妇尿代谢组的改变,这些变化可能与不良的健康结局相关。研究结果表明,代谢组学方法能很好地反映孕妇受低水平环境镉暴露后尿样代谢组改变的状况,这将有助于我们更好进行孕期镉暴露的风险评估并对其健康风险展开防控。第三部分:砷、镉联合暴露对城市人群孕早期尿液代谢的影响目的:研究砷、镉联合暴露对城市人群孕期尿代谢的影响,并利用代谢组学方法筛选孕期砷、镉联合暴露相关生物标志物。方法:使用ICP-M S对246名孕妇的尿砷和尿镉浓度进行检测,采用2×2析因设计将孕妇分为低砷低镉暴露、高砷低镉暴露、低砷高镉暴露和高砷高镉暴露4组,并以低砷低镉暴露组作为对照组,高砷低镉暴露组作为砷单独暴露组,低砷高镉暴露组作为镉单暴露毒组,高砷高镉暴露组作为砷、镉联合暴露组进行研究。随后利用JPLC/Q-TOF MS对各组孕妇尿液中的代谢物进行了检测,并采用P LS-DA的方法对样本代谢组学数据进行分析,寻找砷、镉联合暴露效应相关的尿代谢产物,结合其生物学意义和代谢通路,探讨孕期砷、镉联合暴露对孕妇代谢造成的影响。此外,本研究采用析因设计的两因素方差分析方法,通过分析各组尿样中差异性代谢物的相对含量,研究砷和镉联合暴露复合效应的作用的模式。结果:尿代谢组学分析结果显示,砷、镉联合暴露组的孕妇尿样代谢轮廓不同于其他三组。通过比较对照组和联合暴露组的样本数据建立PLS-DA模型,发现8个组间差异性代谢物,其中L-cystine、p-cresol glucuronide、1-(beta-D-ribofuranosyl)-1,4-dihydronicotinamide和uric acid是前两部分研究中单独关注砷或镉的效应所筛选出的效应标志物,而20-oxo-LTE4、N-acetyl-LTE4、gamma-CEHC和xanthosine是新发现的差异性代谢物。这表明砷、镉联合暴露对机体尿代谢组的影响既保留了单独暴露的作用,同时又产生了一些新的作用。此外,析因方差分析结果表明,在本研究中,砷与镉联合作用模式为相加作用。结论:砷、镉联合暴露会对孕妇的尿代谢组造成不同于单独暴露的影响。代谢组学技术在人群重金属联合暴露效应的研究上具有良好的应用前景。


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