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正常妊娠期间健康孕妇尿液代谢组学动态改变及其与金属暴露的相关关系研究

王穆  
【摘要】:在正常妊娠期间,为了适应胎儿生长发育的需要,母体在糖、蛋白质及脂类等物质的代谢方面面临着显著的改变。在妊娠早期,合成代谢占主要地位,以满足孕晚期及哺乳期机体对能量的需求。在此期间,空腹血糖和空腹胰岛素水平均未发生明显的改变,而母体对胰岛素的敏感性下降。随着孕期的进展,空腹血糖发生进行性的下降,肝脏的葡糖糖合成作用明显增加。在孕晚期,则以分解代谢为主,表现为显著的升高的胰岛素抵抗及显著降低的胰岛素敏感性水平,从而导致孕妇体内葡萄糖和自由脂肪酸浓度显著的升高。此外,为了满足孕期母体和胎儿的体重迅速增加的需要,氨基酸和蛋白质代谢异常活跃。尿素循环和支链氨基酸代谢也被明显抑制。这些变化被认为是一种必要的、不可缺少的生理性改变。在此背景下,正常妊娠诱导的机体代谢组的动态变化轨迹是值得研究的课题。以往的研究,多是基于横断面的实验设计,即在不同的孕期招募不同的研究对象,而个体间的差异有可能对最终的结果产生干扰。基于纵向队列设计的尿液代谢组学研究还鲜有报道。本研究应用基于UPLC-QTOFMS的非靶向代谢组学方法测定232名健康孕妇第一孕期、第二孕期及第三孕期的尿液内源性小分子代谢物群的动态改变轨迹。同时,为了探讨金属暴露对正常妊娠母体新陈代谢的影响,本研究又应用ICP-MS的方法检测了这些研究对象在第一孕期、第二孕期及第三孕期的尿液金属内暴露整体水平。为了进一步探讨金属内暴露与机体代谢组学改变之间的相互关系,本研究引入基于Panel data的纵向数据分析模型,表征了金属内暴露与氨基酸代谢产物之间的相关关系。第一部分基于UPLC-QTOFMS的正常妊娠相关的代谢组学动态改变研究目的:探讨正常妊娠期间,健康孕妇尿液代谢组学的动态改变。方法:232名健康孕妇被纳入本研究队列,分别搜集这些研究对象的孕早期、孕中期和孕晚期尿液样本,经适当处理后,应用UPLC-QTOFMS检测尿液代谢谱组成,应用PLS-DA及SDSD校正等方法,筛选出随着孕期发展而显著改变的代谢物。然后将筛选出来的质谱数据与HMDB、PubChem等数据库中的数据进行精确质荷比比对,实现代谢物的理论性鉴定。并根据KEGG数据库检索结果,分析了这些代谢物的代谢网络,着重分析了正常妊娠诱导的氨基酸代谢和糖代谢网络的改变。结果:健康孕妇孕早期、孕中期和孕晚期的尿液的代谢物成分显著不同。在孕中期,有121个代谢物显著上升,115个代谢物显著下降;在孕晚期,有85个代谢物显著上升,150个代谢物显著下降。代谢通路分析进一步发现:在孕中期和孕晚期,分别有8个氨基酸代谢中间产物和8个糖代谢中间产物发生了显著的改变,主要涉及到色氨酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、酪氨酸代谢、谷胱甘肽代谢等经典氨基酸代谢通路,以及胰岛素抵抗、葡萄糖醛酸化、糖异生、三羧酸循环、N-糖基化、纤维素的消化与吸收等糖代谢相关代谢通路。结论:在正常妊娠的不同阶段,机体的新陈代谢状态显著不同。这些在不同孕期显著改变的代谢物,对于理解正常妊娠诱导的新陈代谢应激机制、筛选妊娠相关的分子标志物具有重要的意义,也为妊娠相关疾病如妊娠糖尿病、妊娠期抑郁、先兆子痫等的发病机制研究提供了重要的基线资料。第二部分正常妊娠期间健康孕妇尿液中多种金属的暴露水平的动态改变研究目的:探讨正常妊娠期间,健康孕妇尿液中多种金属的暴露水平的动态改变。方法:采用ICP-MS技术对232名健康孕妇第一孕期、第二孕期和第三孕期的尿液中Al、V、Mn、Fe、Co、Cu、Zn、As、Se、Rb、Sr、Cd、Cs、Ba、Tl、Pb等16种金属或类金属元素进行定量检测,并用Wilcoxon秩和检验比较不同孕期尿液中的各金属含量变化的统计学意义。此外,用Pearson相关系数对不同孕期内各金属的相关性进行了探讨,用|r|≥0.6和p0.05的原则来筛选各孕期内最相关的金属对并绘制相关关系网络图。结果:正常妊娠期间,健康孕妇尿液金属暴露谱发生明显的改变,主要表现在:Co元素的含量随孕期的进展而不断增高;V、Mn、Cu、Ba、Pb等元素的含量在第二孕期显著上升,在第三孕期仍保持在较高的水平;Al、Fe、Zn、As、Sr、Tl等元素在第三孕期显著上升。相关性分析显示,Se、Cs和T1等元素与其它多种金属元素之间有显著的相关关系,表明正常妊娠期间金属与金属之间存在明显的协同效应。结论:单一时点的金属暴露水平并不能准确的反映整个妊娠期间母体的金属暴露情况;对于整个妊娠期间的金属暴露水平,应该采用多时点、动态的暴露数据来进行综合评估。第三部分 基于Panel模型的正常孕期金属暴露与典型代谢物之间的相互关系研究目的:探讨正常妊娠期间,金属内暴露与孕妇尿液氨基酸代谢中间产物的相互关系。方法:根据前两部分对健康孕妇尿液代谢组学和金属暴露谱的检测结果,以孕妇尿液16种金属(Al、V、Mn、Fe、Co、Cu、Zn、As、Se、Rb、Sr、Cd、Cs、Ba、Tl、Pb)的暴露数据为自变量,以氨基酸代谢的典型中间产物(2-oxoarginine. 3-indoleacetonitrile、Creatinine、Indole、Indole-5,6-quinone、N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde、N-methyltryptamine和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate)为应变量进进行了panel回归拟合。结果:根据panel回归结果,16种金属元素中,有7种金属元素与氨基酸代谢中间产物显著相关。主要表现为:Cd的暴露显著影响了2-oxoarginine、Creatinine、Indole、 N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde、N-methyltryptamine和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate。Co的暴露显著影响了2-oxoarginine、3-indoleacetonitrile、 Creatinine. Indole、Indole-5,6-quinone、N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde、 N-methyltryptamine和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate。Cs的暴露显著影响了N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde。Cu的暴露暴露显著影响了Creatinine、N2-succinyl-1-glutamic acid 5-semialdehyde和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate。Mn的暴露暴露显著影响了Creatinine和N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde。T1的暴露暴露显著影响了2-oxoarginine、Indole.N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde和N-methyltryptamine。V的暴露暴露显著影响了2-oxoarginine、Indole-5,6- quinone、 N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate。结论:正常妊娠期间,Cd、Co、Cs、Cu、Mn、Tl和V等金属的暴露显著影响了母体的氨基酸代谢,而且,不同的金属对母体氨基酸代谢的影响特点不同。


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