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《华中科技大学》 2017年
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Bmal1通过调控OPG的表达影响下颌骨的发育

于然  
【摘要】:1.研究背景和目的下颌骨骨性后缩是临床上常见问题之一。除了影响外观和咀嚼,它可能造成心理和社会影响。Paul等学者报道严重的下颌骨性后缩会导致很多的疾病,比如高血压、心肌梗塞和睡眠呼吸暂停综合征等。遗传和环境因素都会影响下颔骨的发育。然而,影响下颌骨生长和发育的环境因素尚未明确。昼夜节律对生物体维持有节奏的日常生活至关重要。Durgan等学者证明了心血管疾病,内分泌疾病和肿瘤等都和生物节律紊乱有着密切的关系。Okubo等学者的研究进一步证明昼夜节律紊乱会减少椎间盘和股骨的骨量,然而,昼夜节律紊乱对青少年下颌发育的影响没有吸引足够的关注。昼夜节律受核心钟基因Bmal1的调控,其在视交叉和外周组织如骨,造血干细胞和骨髓中均会表达。它在哺乳动物保持昼夜节律的过程中发挥了重要的作用。然而,目前并无关于Bmal1缺失或异常对下颌骨发育影响的相关报道,该研究目的在于探讨生物钟基因Bmal1对下颌骨发育的影响及相关机制,为临床下颌骨骨性后缩的预防和治疗提供一个全新的思路。2.研究方法和材料(1)收集明确诊断为下颌骨骨性后缩和下颌骨发育正常的患者的下颌骨标本各12例。运用RT-PCR和Western-blot检测下颌骨骨性后缩病人生物钟基因表达量的改变;(2)运用Micro-CT和组织切片染色体内验证生物钟紊乱和Bmal1敲除对小鼠下颌骨发育的影响;(3)运用芯片技术筛选出敲除Bmal1之后改变比较明显的骨发育相关基因;(4)以BMSC、MC3T3-E1和RAW264.7为细胞模型,利用病毒转染、Chip和荧光素酶报告系统等检测技术研究Bmal1影响BMSC向成骨方向分化和RAW264.7向破骨方向分化的机制。3.研究结果(1)首次发现下颌骨骨性后缩病人相对于正常病人,Bmal1和Clock等基因表达量下降;(2)生物钟紊乱或Bmal1敲除小鼠相对于正常小鼠,下颌骨骨密度,骨小梁厚度降低,骨小梁间隙增加,并且下颌骨尺寸较小。芯片结果显示在整个下颌骨发育高峰期OPG改变较明显;(3)Bmal1敲除之后,BMSC成骨分化能力降低,RAW264.7破骨分化能力增强;(4)Bmal1可以通过直接结合OPG的启动子调控其转录表达,进而影响成骨分化与破骨分化之间的平衡;4.研究结论该研究首次证明了下颌骨骨性后缩病人相对于正常人钟基因表达受到抑制。同时体内证明了生物钟紊乱和Bmal1敲除会导致小鼠下颌骨发育不良,并且体外探讨其机制是Bmal1通过调控OPG的表达进而影响了成骨和破骨的分化平衡。该研究为临床预防和治疗下颌骨后缩病人提供了新的方向。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R782

【参考文献】
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【二级参考文献】
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