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《华中科技大学》 2017年
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HBV感染与胆红素、铁调素的关联分析及铁调素的调控机制

杜敏  
【摘要】:目的:探讨HBV感染及肝损伤程度与具有潜在抗氧化活性同时也是肝损伤标志物的胆红素和铁代谢核心调控分子铁调素(hepcidin)的关联性,并从氧化应激角度揭示HBV感染影响hepcidin表达的相关机制与信号通路。方法:1.基于东风-同济队列研究2013年随访的横断面资料,纳入28,500名研究对象,在比较HBsAg携带者与非携带人群胆红素水平差异的基础上,采用Logistics回归分析方法,分析HBsAg携带者不同类型胆红素与反映肝损伤程度的非侵入性指标之间的关联性。2.选取在华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科就诊的192名研究对象(不同程度的慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)患者172例,对照组20例),在应用多因素Logistics回归分析CHB患者与铁代谢紊乱程度相关性的基础上,探讨其与hepcidin的关系,探寻更为敏感和特异的预测预警CHB肝损伤程度指标。3.基于前一部分研究结果,采用两段式线性回归模型继续探讨CHB患者氧化应激水平和hepcidin水平之间的关联性;在此基础上,以乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)稳定复制的HepG 2.2.15细胞为研究对象,以骨形态蛋白 6(Bone morphogenetic protein 6,BMP6)/SMAD 家族成员 4(Smad family member 4,SMAD4)为靶点,应用qRT-PCR、western-blot、细胞免疫荧光等方法检测hepcidin、BMP6、SMAD4的表达或转位,分析HBV复制过程中氧化应激介导的hepcidin表达变化的潜在信号调控通路。结果:1.本部分研究纳入28,500名研究对象,两组的平均年龄为(HBsAg(+):62.8±7.8 vs.HBsAg(-):64.4±8.5),女性所占百分比为(HBsAg(+):50.6%vs.HBsAg(-):56.6%)。和对照组相比较,HBsAg携带者胆红素水平较高(总胆红素:16.52±7.16vs.14.70±6.07,P0.001)。2.在HBsAg携带者中,胆红素水平和评价肝损伤严重程度指标呈正相关关系。将总胆红素水平按照四分位数分成四层,校正相关混杂因素后,研究对象总胆红素高水平组第四层与最低水平组比较,肝损伤指数升高的风险升高,对应的比值比(odds ratios,ORs)和 95%置信区间(95%confidence intervals,CIs)是ORsFIB-4(95%CIs):2.24(95%CIs,1.57-3.21)和 ORsAPRI(95%CIs):2.22(95%CI,1.60-3.08)。3.和间接胆红素比较,较高水平的直接胆红素与升高的肝损伤指标的比值比更大,而且在女性、超重或向心型脂肪分布的HBsAg携带者中更为显著。4.本部分研究纳入192名研究对象(172名CHB患者与20名对照)。CHB患者血浆hepcidin水平比对照组低,并且随着肝炎严重程度的升高,hepcidin水平逐渐下降。在轻度、中度和重度CHB患者中,血浆hepcidin(ng/mL)水平分别是 67.01(41.24,100.53),38.84(29.61,58.84)和 27.54(10.99,47.11)。5.在CHB患者中,单因素分析结果显示血浆hepcidin、血清铁蛋白、血清铁等指标和CHB疾病严重程度之间显著相关。降低的hepcidin水平是CHB严重程度升高的危险因素,对应的ORs(95%CIs)是0.494(0.375,0.652)。进行多因素Logistics回归分析后发现,研究对象hepcidin高水平组第四层与最低水平组比较,发生CHB严重程度增加的风险降低,对应的ORs(95%Cls)是0.215(0.064,0.727)。6.根据多因素Logistics回归分析的结果,本研究计算了可以辅助评价CHB严重程度的组合指数,H-score,其预测中重度肝炎和重度肝炎的工作曲线下面积分别是 0.823(0.755,0.879),0.797(0.727,0.857)。7.在CHB患者中,本研究发现随着血浆MDA水平的升高,hepcidin呈现下降趋势。将MDA水平进行三分位划分后,hepcidin浓度分别是41.68(24.82,66.24),48.77(29.74,70.61),26.59(10.94,52.29),P=0.005,呈现下降趋势,且二者呈负相关关系,rho=-0.243,P= 0.001。8.进一步使用两段式线性回归模型分析,本研究发现,MDA初步升高时,hepcidin并没有呈现下降趋势。但是随着MDA水平的进一步升高,hepcidin呈现明显的下降趋势((3(95%CIs)=-2.80(-3.90,-1.70),P0.001)。9.与对照相比较,H_2O_2明显抑制HBV复制细胞hepcidin的表达,而这种抑制作用可以被N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)拮抗;同时,H_2O_2处理降低了 BMP6的表达,而且SMAD4在细胞核的表达强度有所减弱;经过NAC和BMP6的激活剂处理后,SMAD4在细胞核表达强度接近正常对照组水平;BMP6抑制剂进一步增强H_2O_2对SMAD 4在细胞核表达的抑制作用。结论:HBsAg携带者血清胆红素水平尤其是直接胆红素与非侵入性肝损伤指标之间存在明显的正相关关系。CHB患者循环hepdidin水平与CHB严重程度显著负相关,而与机体的氧化应激水平呈二段式线性关系。在此过程中,氧化应激可能通过抑制BMP6/SMAD4信号通路下调了 hepcidin的表达。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R512.62

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