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《华中科技大学》 2018年
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卵巢癌中肿瘤相关成纤维细胞分泌外泌体中的TGFβ1促进肿瘤细胞上皮间质转化过程的研究

李文倩  
【摘要】:目的:本文旨在探讨高级别浆液性卵巢癌患者中,与配对的原位癌灶、大网膜转移癌灶相比,相对正常的大网膜中成纤维细胞释放的外泌体内所携带蛋白的特征,以及肿瘤相关成纤维细胞释放的外泌体对卵巢癌上皮间质转化过程的影响和调控机制。方法:收集7例临床高级别浆液性卵巢癌IIIC期患者配对卵巢原位病灶、腹腔大网膜转移病灶和相对正常大网膜标本,分离培养组织中成纤维细胞,并运用连续梯度离心法收集各个部位成纤维细胞释放的外泌体。从形态、粒径大小和分布以及蛋白标志物等方面验证外泌体的成功提取。体外实验证实肿瘤相关成纤维细胞释放的外泌体可被卵巢癌细胞系所摄入,并促进肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。选取与卵巢癌发生发展密切相关的5项指标,利用酶联免疫吸附测定ELISA实验检测了7例配对成纤维细胞释放外泌体的蛋白表达差异,观察癌灶中成纤维细胞分泌外泌体中含量高的蛋白对肿瘤细胞表型的影响,并体内观察其对小鼠肿瘤腹腔播散的影响。结果:肿瘤相关成纤维细胞分泌的外泌体可被卵巢癌SKOV-3和CAOV-3细胞系摄入。在配对标本中,来源于原发灶与转移灶的肿瘤相关成纤维细胞外泌体对肿瘤上皮细胞的侵袭迁移能力促进作用显著高于相对正常的大网膜成纤维细胞。ELISA结果显示,来源于转移灶成纤维细胞外泌体中TGF?1含量最高,显著高于原位灶组和正常网膜组,同时癌灶组肿瘤相关成纤维细胞分泌的外泌体中TGF?1含量显著高于正常网膜组。且高水平的TGF?1能够在体外促进卵巢癌肿瘤细胞的侵袭和迁移能力,并通过激活SMAD2/3信号通路促进发生上皮间质转化过程,包括上皮细胞形态改变、肌动蛋白骨架的改变、间质细胞标志物?-SMA和vimentin表达的升高以及上皮细胞标志物E-cadherin表达的下降;体内实验证明TGF?1能够促进卵巢癌发生腹腔播散,应用TGF?1抑制剂可对卵巢癌原位移植瘤的腹腔转移产生抑制作用。结论:我们的结果表明,成纤维细胞所分泌的外泌体能够被卵巢肿瘤摄入,进而对其生物学行为产生影响。并阐明外泌体中的TGF?1通过调节SMAD2/3信号通路促进了卵巢癌细胞的恶性表型,故而提示肿瘤相关成纤维细胞分泌的外泌体将为卵巢癌的诊治提供全新的方向。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R737.31

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