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《华中科技大学》 2017年
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基于胆汁酸成分的体外培育牛黄质量标准和药动学研究

冯承阳  
【摘要】:目的:牛黄(Calculus Bovis,C.Bovis,CB)是我国名贵的传统中药,主要应用于治疗昏迷、谵妄,癫痫样抽搐、咽喉脓肿、痈、疖等,现代研究也证实了其多元化的药理作用。由于天然CB价格高昂且优质药源较少,开发了其替代品体外培育牛黄(Calculus Bovis Sativus,in vitro cultured Calculus Bovis,CBS),目前CBS的药理作用被认为与天然CB等同,可以作为天然CB的理想替代品。CB中胆汁酸(Bile Acids,BAs)类和胆红素类成分研究较多并被认为是发挥药理作用的主要成分。中国药典2015版中以胆酸(Cholic Acid,CA)和胆红素来对天然CB及CBS进行质控,而由于CB成分较复杂,仅仅以CA和胆红素这两种成分进行质控不能很好地反应CB的质量标准,难以解释其多种药理作用,同时测定多种成分在对CB类药材进行质量控制以及后续阐明其药理作用等方面具有重要意义。本研究以CBS和天然CB作为主要研究对象,建立液相色谱-串联质谱(Liquid Chromatography coupled with Tandem Mass Spectrometry,LC-MS/MS)法同测定了CBS和天然CB中牛磺酸(Taurine,Tau)及多种BAs的含量,同时也建立了检测全血和组织样品中Tau和多种BAs浓度的方法,考察了其在小鼠体内药代动力学过程及其组织分布情况,为其发挥药效的物质基础研究提供理论依据。方法:建立Tau及12种BAs浓度测定的LC-MS/MS法,天然CB及CBS磨粉过筛后溶解过滤,运用LC-MS/MS法检测滤液中选定的13种成分的含量并比较其在不同类别和批次CB中含量差异;建立Tau及12种BAs在小鼠全血及组织样本中的浓度测定LC-MS/MS法,处理不同时刻采集的灌服单剂量CBS和天然CB小鼠的全血及组织,用LC-MS/MS法检测血清及组织中拟测定成分浓度。结果:1.成功建立同时检测Tau及12种BAs的LC-MS/MS分析方法,该方法灵敏度高、专一性好、简单快速,可应用于CBS和天然CB成分分析研究;2.全面分析比较了CBS和天然CB中Tau和12种BAs含量特征,结果显示CBS中CA/DCA几乎是天然CB的两倍,天然CB中未结合型BAs/结合型BAs较CBS高。此外,本研究对CBS和天然CB中的Tau/(TCA+TDCA+TCDCA)进行了比较,结果并未发现显著性差异;3.成功建立了同时测定小鼠生物样本中Tau及12种BAs浓度的LC-MS/MS方法,该方法精密度、准确度、稳定性等各项条件均符合生物等效性实验测定方法要求,可应用于小鼠药动学及组织分布的研究;4.在CBS组和天然CB组血液中均检测到CA、DCA、TCA、TDCA、CDCA以及Tau,此外在CBS组血液和组织中还检测到GCA。应用DAS2.1.1药代动力学程序处理血药浓度测得数据,求出药代动力学参数,发现CA、DCA、TCA、CDCA、Tau以及GCA的AUC_((0-t))在两组之间具有显著性差异(P0.05),而TDCA的AUC_((0-t))在两组之间无显著性差异。CBS组中Tau和BAs总体在心和肺组织中分布较好,TCA和TDCA在脾和脑组织中也有一定分布,GCA和Tau在肺组织中分布较其他组织中好,CDCA在各个时间点各组织分布情况较稳定。天然CB组CA在心、肺和肾中一直分布较低,GCA未在此组各组织中测得,Tau分布较CBS组差,而CDCA、TCA和TDCA组织分布情况在天然CB组与CBS组分布趋势相同。结论:本文运用LC-MS/MS法分别建立了Tau及12种BAs的成分含量以及小鼠生物样本中Tau及12种BAs的浓度测定方法,该方法灵敏度高、特异性强,适用于CB类药材的成分分析、质量控制以及真伪鉴别。此外,对CBS和天然CB进行了小鼠入血成分的药动学特征研究以及组织分布研究,为从药动学角度研究其发挥药效的物质基础提供了一定方法。本研究为今后研究CB及含CB类、乃至其它动物类中药提出一种可供参考的现代中药质量标准和物质基础研究思路和模式。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R285.5

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