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《华中科技大学》 2006年
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卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球的制备及其体内靶向特性的实验研究

郭跃华  
【摘要】: 化疗药物不具有靶向性和控释性,进入体内杀伤肿瘤的同时,对正常组织也产生明显的毒性作用,限制了其疗效的充分发挥。磁靶向纳米药物微球是将化疗药物、超顺磁性内核包入高分子材料中,制成具有“长循环”特性的纳米级微粒,经血管注入体内后,它在体外磁场的作用下滞留于靶区,定向平稳释放药物杀伤肿瘤细胞,同时降低药物全身分布所造成的毒副作用。本研究以具有独特组成成分和结构的碳包铁纳米笼为磁性内核,壳聚糖为微球基质,卡铂为模型药物,研制通过双重物理机制载药的卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球(C-Fe@CN-CN),并检测其体外特征。以健康大鼠和移植性肝癌大鼠为实验对象,经肝动脉注入卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球,在左肝叶或肿瘤部位放置磁场,观察该微球在机体内的靶向分布情况和药物动力学过程。 第一部分:卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球的制备及其体外特征 目的:制备双重物理机制载药的卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球,优选制备工艺,观测其表征和体外对人肝癌细胞增殖的抑制作用。方法:碳包铁纳米磁粉经稀盐酸处理后制得碳包铁纳米笼。以此纳米笼为磁性内核,壳聚糖为基质,采用反相微乳法制备卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球。该微球通过基质包裹和碳包铁纳米笼吸附双重物理机制载药。利用正交实验设计优选微球制备工艺,观测微球的形貌、粒径、载药量、磁响应性和体外释药性能。采用MTT法检测C-Fe@CN-CN对人肝癌细胞株HepG2体外增殖的抑制效应。结果:碳包铁纳米笼与其前体相比,比表面积由20.98m~2/g增至40.38m~2/g,孔容由70mm~3/g增至110mm~3/g,对卡铂的吸附量为9.6%。C-Fe@CN-CN球形圆整,磁响应性强,平均粒径207nm±21nm,载药量为(11.40±1.31)%。C-Fe@CN-CN的体外释药持续5天,累计释药量依次为51%、68%、80%、87%、91%。C-Fe@CN-CN对人肝癌细胞增殖有明显抑制作用,并呈剂量和时间依赖性,作用24h时抑制效应低于原药,作用48h和72h时抑制效应等同于原药。结论:良好的磁性内核与双重物理载药机制的有机结合能够优化微球的性能,制备出理想的磁靶向纳米药物载体。C-Fe@CN-CN体外能有效地抑制肝癌细胞增殖,空白微球表现出良好的生物相容性。 第二部分:卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球在正常大鼠体内的生物分布和药物动力学研究 目的:观察卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球结合磁场作用下,经肝动脉注射后在正常大鼠体内血浆药物浓度随时间变化趋势和药动学参数以及组织分布情况。方法:健康SD雄性大鼠80只,随机分为两组,A组为游离卡铂组,B组为C-Fe@CN-CN结合磁场组。大鼠正中开腹行肝动脉插管,按卡铂5mg/kg体重,A组注入卡铂针剂生理盐水溶液,B组注入C-Fe@CN-CN的生理盐水分散液,并以左肝叶为靶区,施加5000Gs磁场30min。分别于给药后15min、30min、1h、3h、6h、12h、24h和48h各时间点,每组取5只大鼠处死,采集血浆、靶区肝、非靶区肝、肾、脾、肺和心组织标本,石墨炉原子分光光度计测定血浆和组织中卡铂浓度,药物浓度数据用3P87药物动力学程序分析处理。组织标本经HE染色后,显微镜观察C-Fe@CN-CN的在各脏器分布情况。另将C-Fe@CN-CN用~(99)Tc标记后,经大鼠肝动脉注入,观察体内放射性核素分布情况。结果:游离卡铂和C-Fe@CN-CN经肝动脉注射后,在正常大鼠体内的药动学过程符合1/C~2权重的二室模型,B组血浆Cmax为7.85mg/L,是A组(10.74mg/L)的73%;而B组48h的血药浓度为0.304mg/L,是A组(0.027mg/L)的11.3倍。B组的AUC,t_(1/2)β,MRT分别为57.82,30.20,19.04,是A组(19.03,21.75,7.44)的3,1.4和2.6倍。B组的CL(0.087)是A组(0.26)的33%。B组靶区肝组织Cmax是38.47μg/g,为非靶区肝组织(14.791μg/g)的2.6倍,为A组肝组织(4.98μg/g)的7.7倍。48h时B组靶区肝组织药物浓度是3.11μg/g,为非靶区肝组织(0.35μg/g)的8.9倍,而此时A组肝组织药物浓度已低于检测限。B组靶区肝组织药物浓度AUC是421.34,为非靶区肝组织(84.68)的5倍,为A组肝组织(15.24)的27.6倍。B组肾组织Cmax是29.94μg/g,显著性低于A组肾组织(37.78μg/g)。B组脾组织Cmax是1.54μg/g,显著性低于A组(2.14μg/g)。B组肺组织Cmax是1.76μg/g,显著性低于A组(2.34μg/g)。靶区肝组织切片显示,C-Fe@CN-CN在磁场作用下聚集于肝细胞间和肝窦中。非靶区肝组织内少见C-Fe@CN-CN的聚集。48h内各时间点在其它脏器内未见聚集的C-Fe@CN-CN。核素照片显示~(99)Tc标记的C-Fe@CN-CN浓集于靶区肝,其它脏器分布很少。结论:C-Fe@CN-CN在体内具有长循环和缓释特性,在磁场的引导下能够选择性聚集于靶区的细胞间隙,平稳释放药物,成倍提高靶区药物浓度,延长维持时间,同时显著性降低血和其它器官的药物峰浓度。 第三部分:卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球在移植性肝癌大鼠体内的生物分布和药物动力学研究 目的:观察卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球结合磁场作用下,在移植性肝癌大鼠体内的靶向分布情况和药物动力学过程。方法:建立移植性肝癌大鼠模型,取成模大鼠40只为C组,正中开腹行肝动脉插管,按卡铂5mg/kg体重,注入C-Fe@CN-CN的生理盐水分散液,并以肿瘤部位为靶区,施加5000Gs磁场30min。分别于给药后15min、30min、1h、3h、6h、12h、24h和48h各时间点,每组取5只大鼠处死,采集血浆、靶区肝、非靶区肝、肾、脾和肺组织标本,石墨炉原子分光光度计测定血浆和组织中卡铂浓度,药物浓度数据用3P87药物动力学程序分析处理。组织标本经HE染色后,显微镜观察C-Fe@CN-CN的在各脏器分布情况。40只健康大鼠为B组,以左肝叶为靶区,给予相同的处理作为对照。结果:肿瘤组织切片显示,C-Fe@CN-CN在磁场作用下聚集于肿瘤细胞间隙中,并可栓塞于部分细小动脉。非靶区肝组织内少见C-Fe@CN-CN的聚集和栓塞的血管。48h内各时间点在其它脏器内未见聚集的C-Fe@CN-CN。C组靶区肿瘤组织Cmax是 65.21μg/g,为B组靶区肝组织(38.47μg/g)的1.7倍。48h时C组靶区肿瘤组织药物浓度是7.27μg/g,为B组靶区肝组织(3.11μg/g)的2.3倍。C组靶区肿瘤组织AUC是906,为B组靶区肝组织(421.34)的2.2倍。两组血药动力学参数值相近。结论:体内具有长循环和缓释特性的C-Fe@CN-CN,在磁场的引导下对肿瘤组织具有更强的靶向性,成倍提高肿瘤组织中的药物浓度,延长维持时间。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R318.08

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【引证文献】
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8 樊李红;壳聚糖海藻酸盐生物医用材料的研制与功能特性[D];武汉大学;2005年
9 李保强;壳聚糖/羟基磷灰石仿生骨材料的研究[D];浙江大学;2005年
10 杨琰;叶酸修饰壳聚糖小干扰RNA纳米粒靶向逆转卵巢癌多药耐药的研究[D];华中科技大学;2009年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李莹;羟基乙酸用于肝癌瘤内注射的药效及脂质体制剂研究[D];第二军医大学;2009年
2 张昭萍;壳聚糖合并中药对大鼠脂肪肝治疗作用及其机制的研究[D];南京医科大学;2001年
3 邓倩莹;缓释溶菌酶纳米微球/壳聚糖复合支架材料的制备及性能[D];暨南大学;2006年
4 向芳;围产期大鼠血脂组成与乳腺炎症相关基因的表达变化研究[D];四川农业大学;2011年
5 杨晓蕾;壳聚糖神经修复材料的制备及其生物相容性研究[D];吉林大学;2010年
6 吴芳庚;环境温度变化致大鼠小肠黏膜免疫屏障损伤的研究[D];南昌大学;2011年
7 徐恒;壳聚糖中药复合药膜对皮肤溃疡大鼠EGF、PDGF影响的实验研究[D];黑龙江中医药大学;2004年
8 杨科峰;基于BCI的大鼠运动行为控制的研究[D];郑州大学;2011年
9 刘金凤;螺虫乙酯对大鼠的生理影响及其体内分布检测方法的建立[D];东北农业大学;2011年
10 杜力;桂枝附子去桂加白术汤治疗大鼠弗氏完全佐剂关节炎作用机制的研究[D];辽宁中医药大学;2011年
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