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《华中科技大学》 2006年
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一氧化氮在实验性肺血栓栓塞症中的作用及其机制探讨

夏蕾  
【摘要】: 第一部分一氧化氮在实验性肺血栓栓塞症中的作用 目的观察肺血栓栓塞症(PTE)时血管内皮功能的变化,探讨一氧化氮(NO)对PTE的作用。 方法采用自体血栓回输法建立PTE模型,随机分为对照组(C组)、模型组(M组)、左旋精氨酸组(L-Arg,L组)、NO合酶抑制剂组(L-NAME,N组)。各组动物在栓塞后1h、3h、1d、3d、5d、7d六个时间段分别处死,取动脉血做血气分析,行病理分析;采用硝酸还原酶法和酶联免疫吸附(ELISA)方法分别检测血中NO的水平和血管性血友病因子(vWF)水平;免疫组化方法检测肺组织中内皮素(ET-1)及内皮型NO合酶(eNOS)蛋白水平;原位杂交方法检测肺组织中eNOSmRNA的表达水平。 结果肺栓塞后病理可见肺动脉血栓形成,炎性反应明显,血氧分压(PaO_2)及血二氧化碳分压(PaCO_2)在栓塞后1h均明显下降(P<0.01),3h后均有所上升,PaO_2仍低于正常水平,而PaCO_2逐渐恢复到正常水平;血中NO水平和肺组织中eNOS蛋白及mRNA水平在栓塞后下降(P<0.01),而血中vWF和肺组织中ET-1蛋白表达在栓塞后明显增高(P<0.05)。应用L-Arg后,与M组比较,血气分析未见明显改善,但炎性损伤减轻;血中NO水平和肺组织中eNOS蛋白及mRNA水平增高(P<0.05),而血中vWF和肺组织中ET-1蛋白表达下降(P<0.05)。L-NAME可以使炎症加剧,血气分析加重,血中NO水平和肺组织中eNOS蛋白及mRNA水平与M组、L组、C组比较下降(P<0.05),而血中vWF和肺组织中ET-1蛋白表达升高(P<0.05)。 结论PTE时肺血管内皮功能损伤,引起炎症反应,抗炎治疗对治疗PTE具有重要的作用。L-Arg可以保护血管内皮,改善血管内皮功能,有抑制肺部炎症的作用。 第二部分一氧化氮对实验性肺血栓栓塞症中致炎因子及NF-κB的影响 目的观察PTE时肺内致炎因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1β)、白介素-6(IL-6)及核转录因子κB(NF-κB)的变化,研究NO对PTE致炎因子及NF-κB的影响,探讨其抑制肺部炎症可能的机制。 方法PTE模型的制备及分组同第一部分,采用硝酸还原酶法检测NO的水平,逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测肺组织TNF-α、IL-1β、IL-6mRNA的表达,蛋白印迹(Western blot)的方法检测肺组织NF-κB蛋白的表达。 结果NO水平变化同第一部分。血栓栓塞后1h肺组织中TNF-α、IL-1β、IL-6mRNA水平均明显增高(P<0.01),到第5d达到高峰,第7d表达开始下降,但仍明显高于正常水平(P<0.01);NF-κB蛋白的表达从栓塞后1h开始升高,随后逐渐增高,与C组相比差异有显著性(P<0.01)。应用L-Arg后,肺组织中TNF-α、IL-1β、IL-6mRNA水平均明显下降(P<0.05),肺组织中NF-κB蛋白的表达也明显下降(P<0.05)。而应用L-NAME后,肺组织中TNF-α、IL-1β、IL-6mRNA水平与M组、L组、C组比较增高(P<0.05);且肺组织中NF-κB蛋白的表达也明显增高(P<0.05)。 结论PTE时NF-κB被激活,表达增强,促进肺内TNF-α、IL-1β、IL-6大量表达;NO可通过抑制NF-κB的表达来抑制致炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的基因表达,起到抑制炎症,减轻肺损伤的作用。 第三部分一氧化氮对实验性肺血栓栓塞症中HIF-1和ERK1/2表达的影响 目的观察PTE时肺组织中缺氧诱导因子(HIF-1α)和细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的变化,研究NO对PTE中HIF-1及ERK的影响,探讨其治疗PTE可能的机制。 方法PTE模型的制备、分组及NO检测方法同第一部分,逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测肺组织HIF-1αmRNA的表达,蛋白印迹(Western blot)的方法检测肺组织ERK1/2蛋白的表达。 结果NO水平变化同第一部分。血栓栓塞后1h肺组织中HIF-1αmRNA水平均明显增高(P<0.01),随后逐渐增高,ERK1/2蛋白的表达从栓塞后1h开始升高,随后逐渐增高,与C组相比差异有显著性(P<0.01)。应用L-Arg后,肺组织中HIF-1αmRNA水平与M组比较明显下降(P<0.05),肺组织中ERK1/2蛋白的表达也明显下降(P<0.05)。而应用L-NAME后,肺组织中HIF-1αmRNA和ERK1/2蛋白水平与M组、L组、C组比较均增高(P<0.05)。 结论PTE时,由于缺血缺氧导致肺内HIF-1αmRNA的表达增强,参与了CTEPH的形成。NO可以通过抑制肺内ERK蛋白的表达,抑制HIF-1α的表达,起到抑制慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)形成的作用。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R563.5

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