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《华中科技大学》 2006年
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塞来昔布对胶质瘤的抑制作用及其分子机制的研究

王代旭  
【摘要】: 第一部分COX-2在星形细胞瘤中的表达及其与肿瘤细胞增殖、凋亡和P-GP蛋白的关系 目的探讨环氧化酶-2(COX-2)在胶质瘤中的表达及其与肿瘤细胞增殖、凋亡的关系,以及COX-2蛋白和多重耐药基因-1(MDR_1)产物P-糖蛋白(P-GP)的关系。方法采用免疫组织化学S-P法检测80例星形细胞瘤患者和10例正常脑组织COX-2、增殖细胞核抗原(PCNA)和P-GP的表达,用末端转移标记法(TUNEL)检测肿瘤组织的凋亡,根据PCNA和凋亡阳性细胞所占的比例,分别计算其增殖指数(PI)和凋亡指数(AI)。结果星形细胞瘤组织中COX-2的阳性表达率明显高于对照组,并与星形细胞瘤的病理分级有关,高度恶性组的阳性率明显高于低度恶性组,PI在星形细胞瘤中明显高于对照组,且COX-2阳性组高于阴性组;AI在星形细胞瘤中明显高于对照组,而COX-2阳性组低于阴性组;P-GP蛋白在星形细胞瘤中的表达明显高于对照组(P<0.05),且COX-2阳性组明显高于阴性组。结论COX-2的过表达可抑制星形细胞瘤细胞的凋亡,促进肿瘤细胞的增殖,并和星形细胞瘤的化疗耐药有关,在星形细胞瘤的发生、发展和治疗中起重要作用。 第二部分塞来昔布对胶质瘤U251细胞株化疗敏感性的影响 目的探讨环氧化酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布(Celecoxib)体外对胶质瘤生长的影响,以及对胶质瘤化疗敏感性的影响;并分析其机制。方法培养胶质瘤U251细胞株,以MTT法检测化疗药物阿霉素(Adriamycin,ADM)对肿瘤细胞抑制率;将U251分为分为4组,A组分别加入Celecoxib,B组加入ADM,C组加入二者的混合溶液,D组加入生理盐水为对照组,以MTT法检测肿瘤细胞生长抑制率;以RT-PCR检测细胞MDR_1基因的表达,Western-blot法检测各组细胞P-GP蛋白的表达。结果MTT法显示Celecoxib及ADM可在体外抑制U251细胞株的生长,联合使用两药物后,肿瘤细胞的抑制率明显增加;同时RT-PCR检测细胞MDR_1基因的表达可见B组MDR_1 mRNA表达明显增强,和其他三组比较有显著差异(P<0.01);同时C组的MDR_1 mRNA的表达也高于另外两组;Western-blot检测四组肿瘤细胞P-GP蛋白的表达,见单用B组的表达最为明显,与其他三组相比较有明显差异,C组P-GP的表达比B组低,但较其他两组高(P<0.01)。结论塞来昔布在体外能抑制胶质瘤U251细胞株的生长,并能降低MDR_1基因的表达,进而降低其产物P-GP蛋白的表达,增强胶质瘤对化疗的敏感性。 第三部分塞来昔布对胶质瘤血管形成及细胞周期的影响 目的:探讨COX-2抑制剂塞来昔布(Celecoxib)对胶质瘤体内生长的影响,以及对胶质瘤血管生成、凋亡和细胞周期的影响。方法:采 用胶质瘤细胞株U251接种裸鼠后,分为治疗组和对照组,治疗组通过灌肠法使用Celecoxib,对照组不给药,4周后,处死裸鼠,剥离肿瘤,分别测量肿瘤重量;肿瘤组织HE染色;流式细胞术检测药物对肿瘤细胞凋亡的影响;免疫组化检测肿瘤组织的微血管密度(MVD)。结果:HE染色证实肿瘤为典型的胶质母细胞瘤;治疗组和对照组的肿瘤重量分别为(151.3±23.85)mg和(325.2±37.34)mg,差异有显著性,治疗组流式细胞仪检测可见凋亡增多,S、G_2期细胞减少,G_0和G_1期细胞增多,免疫组化可见微血管染色为棕黄色,治疗组和对照组分别为(25.7±3.25)/HP和(76.4±9.41)/HP(P<0.01)有显著差异。结论:Celecoxib能够抑制降低MVD,从而减少肿瘤的血供,促进肿瘤细胞凋亡,减少S、G_2期细胞,,将细胞阻滞于G_1期,早G_2期,对胶质瘤的治疗具有重要意义。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R739.4

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【参考文献】
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