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丹参酮ⅡA对心室重塑的作用及其机制研究

冯俊  
【摘要】: 【研究背景】近来研究表明从高血压疾病导致的左心室肥厚到充血性心力衰竭发生、发展的基本机制是心室重塑,心肌细胞的凋亡、肥大均为心室重塑的特征性改变。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化,这些变化包括心肌细胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的表达,以及心肌外基质和组分的变化等。抑制与心室重塑有关的刺激、介导因素,从而改善心功能,是目前治疗心力衰竭的重点方向。近来的研究表明,在压力负荷等病理因素所导致的心肌细胞肥大反应中,血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ, AngⅡ)是重要的刺激因子; AngII既可导致心肌细胞肥大,也可引起心肌细胞凋亡。心肌细胞肥大是指心肌细胞体积增大和肌节数量增多,并出现细胞内收缩蛋白类型改变,心肌细胞蛋白质含量和3H-Leu掺入率的测量可反映心肌细胞肥大的程度。许多刺激因子如机械牵张、AngⅡ、内皮素(Endothelin-1, ET-1)均可引起心肌肥厚。AngⅡ作为重要的神经体液因子,不仅对心血管系统有重要的生理调节作用,在心肌肥厚、心力衰竭等病理生理过程也具有重要的作用。细胞凋亡与细胞有丝分裂功能相反,是一个自由基调控的主动有序的细胞自我消亡过程。心肌细胞增生能力有限而且数目相对固定,心肌细胞凋亡是心肌收缩单元的减少,进而导致心脏泵血功能减退的重要原因,在心脏疾病的发展中起重要作用。最近研究认为体液因子和细胞因子是心肌细胞凋亡重要决定因素;血管紧张素II介导心肌细胞凋亡。 丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡA,STS)是“活血化瘀”中药丹参的脂溶性有效单体,具有抗缺血缺氧,改善微循环,抑制血小板粘附聚集功能和抗血栓形成作用,临床上主要用于冠心病的治疗,但其对心肌肥厚以及心肌细胞凋亡的作用报道较少。本实验用培养的新生大鼠心肌细胞研究丹参的主要成份丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡA,STS)对AngⅡ诱导的心肌细胞肥大及心肌细胞凋亡的影响,探讨STS此作用的可能机制,为其在临床用于心肌重塑的防治提供实验依据。 【方法】①在原代培养的新生大鼠心肌细胞上,用血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞肥大,丹参酮ⅡA和缬沙坦(Valsartan)进行干预;采用MTT法检测细胞毒性;采用相差显微镜测量细胞大小,3H-亮氨酸掺入法测定心肌细胞蛋白质合成速率作为心肌细胞肥大的指标;②在原代培养的新生大鼠心肌细胞上,观察丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡ,STS)对血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡA, AngⅡ)诱导的心肌细胞肥大的影响。实验用新生大鼠,差数贴壁法体外分离培养大鼠心肌细胞。用血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞肥大,丹参酮ⅡA和缬沙坦(Valsartan)进行干预;用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测心肌细胞原癌基因c-fos、c-jun、c-myc mRNA的表达;③在原代培养的新生大鼠心肌细胞上,观察丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡ,STS)对血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡA, AngⅡ)诱导的心肌细胞肥大的影响。实验用新生大鼠,差数贴壁法体外分离培养大鼠心肌细胞。用血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞肥大,丹参酮ⅡA和缬沙坦(Valsartan)进行干预;检测CaN活性、免疫荧光标记法或Western-blot检测CaN、NFAT3蛋白表达情况;④在原代培养的新生大鼠心肌细胞上,观察丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡ,STS)对血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡA, AngⅡ)诱导的心肌细胞凋亡的影响。实验用新生大鼠,差数贴壁法体外分离培养大鼠心肌细胞,流式细胞仪检测心肌细胞凋亡率的变化;⑤在原代培养的新生大鼠心肌细胞上,观察丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡ,STS)对血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡA, AngⅡ)诱导的心肌细胞凋亡的影响。实验用新生大鼠,差数贴壁法体外分离培养大鼠心肌细胞。用血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞凋亡,丹参酮ⅡA和缬沙坦(Valsartan)进行干预;Western-blot检测bcl-2/bax蛋白表达情况;⑥在原代培养的新生大鼠心肌细胞上,观察丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡ,STS)对血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡA, AngⅡ)诱导的心肌细胞凋亡的影响。实验用新生大鼠,差数贴壁法体外分离培养大鼠心肌细胞。用血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞凋亡,丹参酮ⅡA和缬沙坦(Valsartan)进行干预;Western-blot和RT-PCR检测Fas/FasL表达情况。 【结果】①STS对心肌细胞无明显毒性作用;AngⅡ持续作用7d后,心肌细胞直径明显增大(P0.01),STS对AngⅡ刺激引起的细胞肥大有抑制作用,且其抑制性作用呈剂量依赖性;AngII作用24h后,心肌细胞蛋白合成速率AngII组较对照组明显增加(P0.01);STS对AngⅡ刺激引起的心肌细胞蛋白合成速率有抑制性作用,且其抑制性作用呈剂量依赖性。②在培养液中加入AngⅡ作用30min后,c-fos、c-jun、c-myc mRNA的表达显著增强,预先加入STS作用30min,可抑制AngⅡ的作用,且其抑制性作用呈剂量依赖性。③AngⅡ作用12h后,心肌细胞CaN活性增高,CaN和p- CaN蛋白表达显著增强;NFAT3蛋白表达显著增强,且出现核转移。STS可以抑制血管紧张素Ⅱ剌激心肌细胞CaN活性的增高, CaN、p- CaN、NFAT3蛋白表达的增加、抑制NFAT3的核转移;其抑制性作用呈剂量依赖性。④AngⅡ作用48h后,心肌细胞凋亡率显著升高(P0.01),STS能显著降低AngⅡ引起的心肌细胞凋亡率的升高(P0.01)。⑤AngⅡ作用12h后,AngⅡ剌激组心肌细胞bcl-2/bax明显低于对照组(P0.01);丹参酮ⅡA可以抑制血管紧张素Ⅱ剌激心肌细胞bcl-2/bax的降低,其抑制性作用呈浓度依赖性。⑥AngⅡ作用12h后,AngⅡ剌激组心肌细胞Fas和FasL mRNA及其蛋白表达明显高于对照组(P0.01);丹参酮ⅡA可以抑制血管紧张素Ⅱ剌激心肌细胞Fas和FasL mRNA及其蛋白表达的升高,其抑制性作用呈浓度依赖性。 【结论】①STS具有抑制Ang II诱导的心肌细胞肥大的作用。②STS能够抑制Ang II诱导的心肌细胞肥大,可能与其能抑制血管紧张素Ⅱ剌激心肌细胞CaN活性的升高及NFAT3核转移有关。③STS能够抑制Ang II诱导的心肌细胞肥大,可能与其能抑制血管紧张素Ⅱ剌激心肌细胞原癌基因c-fos、c-jun、c-myc表达的升高有关。④STS能够抑制Ang II诱导的心肌细胞凋亡。⑤STS能够抑制Ang II诱导的心肌细胞凋亡,可能与其能抑制血管紧张素Ⅱ剌激心肌细胞bcl-2/bax的降低有关。⑥STS能够抑制Ang II诱导的心肌细胞凋亡,可能与其能抑制血管紧张素Ⅱ剌激心肌细胞Fas和FasL mRNA及其蛋白表达的升高有关。


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