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《华中科技大学》 2007年
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Abl酪氨酸激酶抑制剂对小鼠梗阻性肾病肾间质纤维化的影响及机制研究

刘蔚  
【摘要】: 慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)的进展是一个不可逆转的过程,最终导致终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)。肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)几乎是所有肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同病理途径。大量动物和临床试验表明,肾功能的恶化趋势取决于肾小管间质损伤的程度和范围。肾小管间质病变程度是反映肾功能下降严重程度和判断预后最重要的指标。目前全世界罹患终末期肾功能衰竭的患者以每年7%的速度递增,给家庭及社会带来了沉重的经济负担。进一步研究肾间质纤维化的分子机制,探索有效的防治措施,对延缓ESRD的进程意义重大。 肾间质纤维化是以肾小管萎缩,间质成纤维细胞增生及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度积聚为特征的病理改变。在肾脏疾病时,肾间质内浸润的炎症细胞特别是单核细胞及活化的肾小管上皮细胞合成分泌的促纤维化因子,如TGF-β1、内皮素及血小板衍生生长因子(PDGF)等,以旁分泌方式作用于成纤维细胞,使之活化增殖,不仅数量增加,还会转分化为肌成纤维细胞(MyoF),表达标志性蛋白α-SMA,同时分泌大量的细胞外基质(ECM),包括Ⅲ型胶原及FN等。因此抑制肾成纤维细胞的活化增殖,降低ECM的分泌,在阻止甚至逆转肾间质纤维化过程中起至关重要的作用。 甲磺酸伊马替尼是一种Abl酪氨酸激酶抑制剂,它能特异性抑制BCR-ABL+细胞酪氨酸激酶的活性,能与三磷酸腺苷(ATP)或底物竞争位于激酶催化中心的结合位点,使之因无ATP而失去磷酸的来源,阻止磷酸基团向酪氨酸残基转移,从而抑制酪氨酸激酶的磷酸化,造成信号传导抑制。除p210BCR-ABL外,它也能抑制p185BCL-ABL、V-ABL、C-ABL以及血小板源性生长因子(PDGF),干细胞因子(c-kit)受体的酪氨酸激酶的活性。初步观察显示,甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)在骨髓和肺纤维化防治方面显示出良好的效果,有可能为CML以外的其他酪氨酸激酶相关疾病带来新的治疗前景。 甲磺酸伊马替尼对肾间质纤维化的作用如何目前并不清楚。因此,我们以小鼠单侧输尿管梗阻(UUO)动物模型为研究对象,观察甲磺酸伊马替尼对梗阻侧肾脏的病理改变影响,用酸水解-比色法测定肾组织胶原的含量;用免疫组化法观察肾组织TGF-β、α-SMA、PAI-1、PCNA和FN的表达,用RT-PCR法测定梗阻侧肾组织α-SMA、Vimentin、FN和ColⅢmRNA的表达水平,用Western杂交分析法检测α-SMA和Vimentin蛋白表达情况。另外,本研究还以体外培养的小鼠swiss-3T3细胞为研究对象,观察STI571对TGF-β1诱导小鼠成纤维细胞活化增殖及细胞外基质表达的影响,以探讨甲磺酸伊马替尼对肾间质纤维化的影响及可能机制,为临床防治肾间质纤维化寻找新的途径。 第一部分Abl酪氨酸激酶抑制剂对单侧输尿管梗阻小鼠肾脏间质纤维化的影响 目的:研究甲磺酸伊马替尼STI571对单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠肾间质纤维化的防治作用。 方法: 48只雄性清洁级昆明种小鼠随机分为4组:假手术组,模型组,小剂量治疗组(80mg/kg/d),大剂量治疗组(160mg/kg/d)。假手术组仅游离左侧输尿管后即缝合皮肤, UUO组和STI571治疗组进行左侧输尿管双结扎,治疗组在UUO的基础上每天以STI571 80、160mg/Kg灌胃。假手术组, UUO组和甲磺酸伊马替尼治疗组于术后第8,11天分别处死6只小鼠。肾组织行PAS及Masson染色,光镜下观察肾脏病理改变。采用百分比评分法评估肾间质纤维化程度,计算400×HP下炎性细胞计数;用酸水解-比色法测定肾组织胶原的含量;用免疫组化技术检测肾脏纤维连结蛋白(FN)的沉积。利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)观察FN和Ⅲ型胶原(ColⅢ) mRNA表达。 结果:从外观上看,与UUO组相比较,甲磺酸伊马替尼治疗组在对应时间点上梗阻侧肾脏的肿大及积水程度较轻,色泽较红润。STI571治疗组的肾间质纤维化定量分析在术后11天显著低于UUO组(P0.05),且不同剂量组之间存在显著差异(P0.05)。随着梗阻时间延长,UUO组和STI571治疗组炎性细胞浸润逐渐增多,但两组无明显差异。UUO组和STI571治疗组梗阻肾FN染色随梗阻时间延长而逐渐增加,术后11天STI571治疗组的表达较UUO组明显减低,统计学上有显著性差异(p0.05),且不同剂量组之间存在显著差异(P0.05)。UUO组和STI571治疗组FN和ColⅢA1mRNA表达随梗阻时间延长而逐渐增加,在对应时间点上FN和ColⅢA1mRNA表达较UUO组明显减低,统计学上有显著性差异(p0.05),且不同剂量组之间存在显著差异(P0.05)。 结论:甲磺酸伊马替尼可显著减轻UUO小鼠梗阻侧肾脏间质纤维化,下调纤维连结蛋白(FN)和Ⅲ型胶原(ColⅢ)的表达,减少肾间质细胞外基质的沉积,对UUO小鼠肾间质纤维化有一定防治作用。 第二部分STI571缓解小鼠梗阻性肾病肾间质纤维化的机制研究 目的:对甲磺酸伊马替尼STI571减轻UUO小鼠肾间质纤维化的机理进行初步探讨。方法: 48只雄性清洁级昆明种小鼠随机分为4组:假手术组,模型组,小剂量治疗组(80mg/kg/d),大剂量治疗组(160mg/kg/d)。假手术组仅游离左侧输尿管后即缝合皮肤, UUO组和STI571治疗组进行左侧输尿管双结扎,治疗组在UUO的基础上每天以STI571 80、160mg/Kg灌胃。假手术组, UUO组和甲磺酸伊马替尼治疗组于术后第8,11天分别处死6只小鼠。用免疫组化技术检测TGF-β1、PAI-1、α-SMA和间质PCNA的表达。利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)观察α-SMA、Vimentin mRNA表达。利用Western Blot方法观察α-SMA和Vimentin蛋白表达情况。 结果:1)假手术组TGF-β1、PAI-1仅有少量表达,随着梗阻时间延长,UUO组和STI571治疗组TGF-β1、PAI-1的表达逐渐增多,术后8~11天STI571治疗组TGF-β1、PAI-1的表达虽低于对应时间点的UUO组,但均无显著差异(P0.05)。 2)假手术组α-SMA仅有微量表达,随着梗阻时间延长,UUO组和STI571治疗组α-SMA的表达逐渐增多,术后8~11天STI571治疗组α-SMA的表达显著低于对应时间点的UUO组(P0.05),且术后11天大剂量治疗组α-SMA的表达显著低于小剂量组(P0.05)。 3)假手术组肾小管上皮细胞、肾间质细胞胞核内有部分细胞核表达PCNA,随着梗阻时间延长,模型组表达PCNA的细胞核数明显增加(P0.01)。用药组表达较模型组明显减少(P0.05)。 4)RT-PCR和Western-blot检测结果显示测定随着梗阻时间的延长,UUO组和STI571治疗组α-SMA、Vimentin在mRNA和蛋白表达水平上逐渐上升,STI571治疗组两者的表达显著低于对应时间点的UUO组(P0.05),两剂量组间差异显著(P0.05)。 结论:甲磺酸伊马替尼STI571可能通过抑制肾间质成纤维细胞增殖活化,从而下调肾组织α-SMA表达水平,减少肌成纤维细胞的聚集,减少肾间质细胞外基质的沉积,并最终改善肾间质纤维化。同时该作用独立于TGF-β1和纤溶系统的变化。 第三部分Abl酪氨酸激酶抑制剂STI571对TGF-β1激活小鼠成纤维细胞及诱导细胞外基质表达的影响 目的:研究Abl酪氨酸激酶抑制剂(PKI)STI571对转化生长因子TGF-β1致组织纤维化作用的影响,探讨其抗纤维化的潜在作用机制。 方法:体外培养小鼠成纤维细胞株(3T3-swiss)。用MTT法测定PKI STI571对TGFβ1诱导的3T3细胞增殖效应的影响。利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)观察PKI STI571对TGFβ1诱导的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连结蛋白(FN)和Ⅲ型胶原(ColⅢ) mRNA表达的影响。利用Western Blot方法观察PKI STI571对TGFβ1诱导的α-SMA蛋白表达的影响。 结果:TGF-β1明显诱导3T3细胞增殖,而PKI STI571可以阻断该效应。TGF-β1能显著增加3T3细胞α-SMA、FN和ColⅢmRNA表达;与TGF-β1刺激组相比, PKI STI571处理组α-SMA、FN和ColⅢmRNA表达量显著减少,而α-SMA mRNA、α-SMA蛋白表达量无显著下降。 结论:Abl酪氨酸激酶抑制剂STI571可抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞活化增殖和细胞外基质(ECM)合成,但不能阻断TGF-β1诱导的α-SMA表达增加。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R692

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3 本报记者 高新军;青年中医要坚定信心[N];中国中医药报;2011年
4 郑法雷;快速进展性肾功能衰竭不同于急性肾衰[N];中国中医药报;2004年
5 中日友好医院 李平;如何防治马兜铃酸肾病[N];健康报;2001年
6 张新萍;IGA肾病的防治[N];大众卫生报;2003年
7 冯丽 梓桦;中草药肾毒性问题不容回避[N];医药经济报;2003年
8 本报记者 赵万标;继承名医经验 提高辨治水平[N];中国中医药报;2008年
9 阿胜 编译;防微杜渐,截断“糖尿病→肾衰”之路[N];医药经济报;2009年
10 万同己;黄芪注射液治疗慢肾衰探析[N];中国医药报;2003年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 汤进;腺苷信号通路在肾间质纤维化过程中的作用机制研究[D];中南大学;2013年
2 王丹;尾加压素Ⅱ在大鼠肾间质纤维化发生发展中的作用及其机制的研究[D];吉林大学;2010年
3 胡秦;抗肾间质纤维化的中药体外筛选及机制研究[D];中国协和医科大学;2009年
4 吴林;ZHC116对肾间质纤维化疗效及作用机制初步研究[D];中南大学;2013年
5 肖航;腺苷A2A受体调控肾间质纤维化的机制研究[D];第三军医大学;2012年
6 熊俊;肾间质纤维化中的上皮—间充质转型及Snail1的作用研究[D];第二军医大学;2011年
7 王慧娟;IL-17调节TGF-β信号及其在肾间质纤维化中的意义[D];南京医科大学;2013年
8 邓冰清;FAK在肾间质纤维化中的作用及机制[D];华中科技大学;2010年
9 熊明霞;microRNA在肾间质纤维化中作用的研究[D];南京医科大学;2010年
10 唐群;从HIF-1信号通路探讨六味地黄汤干预5/6肾切除大鼠肾间质纤维化实验研究[D];湖南中医药大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 卢守燕;TGF-β1/TAK1信号转导通路在肾间质纤维化中的作用及福辛普利对其影响的实验研究[D];兰州大学;2010年
2 黄云峰;超声微泡介导cy5荧光标记的ODN对UUO模型大鼠肾间质纤维化的影响[D];中南大学;2010年
3 宋剑;EPO对5/6肾切除大鼠肾间质纤维化与炎性因子表达的影响[D];山东大学;2010年
4 融雪;雷帕霉素对肾间质纤维化大鼠肾组织TSP-1、VEGF和TGF-β1表达的影响[D];河北医科大学;2011年
5 王澍琴;IgA肾病中磷酸化c-Jun氨基末端激酶与肾间质纤维化的关系[D];山西医科大学;2011年
6 申贝贝;肾衰方对肾间质纤维化大鼠肾组织VEGF、TSP-1表达的影响[D];暨南大学;2010年
7 孙佩;盐酸曲美他嗪对肾间质纤维化防治作用的研究[D];山东大学;2010年
8 羊钦裕;粒细胞集落刺激因子和阿托伐他汀对肾小管周围毛细血管的影响[D];福建医科大学;2011年
9 卞保平;贝那普利对UUO大鼠肾间质纤维化的影响及机制研究[D];泸州医学院;2011年
10 徐繁;兔肾间质纤维化模型的建立及诱导性自体干细胞移植治疗[D];昆明医学院;2010年
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