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《华中科技大学》 2007年
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淋球菌mtr耐药机制中IR区的作用

张丽霞  
【摘要】: 第一部分武汉地区淋球菌对6种抗菌药物敏感性的监测 目的了解武汉地区淋球菌对6种抗菌药物耐药发生率及耐药趋势的变化,为临床用药提供依据,同时为进一步研究淋球菌多传递耐药系统(mtr)耐药机制中反向重复序列(IR区)的作用收集临床标本。 方法临床分离76株淋球菌,采用琼脂稀释法测定淋球菌对于青霉素、四环素、阿奇霉素、环丙沙星、头孢曲松、大观霉素的最小抑菌浓度(MIC);根据相关耐药标准判定菌株的耐药性。 结果2004年4月~2004年12月从临床淋病患者共分离培养鉴定76株淋球菌,其中β-内酰胺酶试验阳性者共6株,约占7.89%。β-内酰胺酶试验阴性者耐青霉素、四环素、阿奇霉素、环丙沙星的菌株分别占60.00%(42)、71.42%(50)、37.14%(26)、54.28%(38),同时耐2种及以上抗菌药物的交叉多重耐药率为80%(56);未发现耐大观霉素、头孢曲松的菌株。 结论武汉地区淋球菌环丙沙星耐药率、交叉多重耐药率均增长迅速;头孢曲松、大观霉素尚未发现耐药菌株,与1996年~1998年相比耐药率基本无变化,仍可以作为武汉地区治疗淋病的首选药物;其余4种不作为首选。 第二部分淋球菌mtr系统的IR区基因突变与其耐药性的关系 目的探讨mtr系统IR区基因点突变与淋球菌耐药性的关系;耐单一种类抗生素和耐两种或以上类型抗生素的耐药株的IR区点突变的差异;实验室诱导耐药株与自然耐药株之间IR区点突变的差异。 方法临床分离淋球菌以琼脂稀释法进行药敏试验,测定其MIC;以次抑菌耐药浓度方法对临床分离敏感菌株进行药物诱导筛选,直至诱导筛选出耐不同药物菌株;对两种来源的菌株标本以聚合酶链反应(PCR)扩增包含IR区在内的目的基因,对扩增产物测序;比较IR区基因序列。 结果临床分离组中:敏感株及仅耐青霉素菌株无IR区基因突变,交叉多重耐药菌株中IR区除1株为碱基A/T插入外均有碱基A/T缺失;由实验室诱导的耐药菌株中:所有仅耐1种药物菌株及1株多重耐药株无IR区基因突变,7株交叉多重耐药菌株IR区有碱基A/T缺失;交叉多重耐药株碱基点突变可能有两种形式即单个碱基A/T的缺失和插入。 结论淋球菌敏感株及仅耐1种抗生素耐药株的IR区无点突变;淋球菌交叉多重耐药株存在IR区点突变,可能有两种形式即单个碱基A/T的缺失和插入。IR区点突变会引起淋球菌交叉多重耐药株的产生,增加淋球菌对抗生素的抗性。 第三部分淋球菌株IR基因突变与mtrC基因表达的关系 目的研究不同来源不同耐药性淋球菌株mtrC蛋白产物表达差异及mtr系统的IR区基因点突变与mtrC基因转录和蛋白表达水平的关系,进一步探索mtr系统的非mtrR依赖调节机制。 方法琼脂稀释法测定抗生素对不同菌株MIC,以次抑菌耐药浓度方法对临床分离的敏感菌株进行药物诱导筛选,直至诱导筛选出耐不同药物的菌株;采用RT-PCR检测mtrC的mRNA表达水平变化,Western blot检测mtrC蛋白表达状况;将实验室诱导所得耐药菌株与临床分离自然耐药株mtrC转录及蛋白表达水平进行比较,对其IR区基因点突变与MtrC蛋白的表达作相关性分析。 结果临床分离组中:敏感株及仅耐青霉素菌株无IR区基因突变,但两者之间mtrC转录水平及蛋白表达水平有差异(P0.05);而耐药组中交叉多重耐药菌株组(IR区碱基突变组)则显著高于仅耐青霉素菌株(无突变组)(P0.05),不同耐药性交叉多重耐药菌株组之间则无显著差异(P0.05)。实验室诱导筛选组中:在敏感株及仅耐1种药物菌株组中,耐1种药物的菌株mtrC转录及蛋白表达水平显著高于敏感组菌株(P0.05),耐1种药物的菌株不同组别之间无显著的差异(P0.05);在耐药组中,交叉多重耐药菌株组(突变组)显著高于耐1种药物菌株组(无突变组)(P0.05)。临床分离组与实验组相比较,交叉多重耐药菌株组mtrC转录水平及蛋白表达水平无显著性差异(P0.05)。 结论淋球菌mtr系统存在非mtrR依赖调节机制;mtr系统的IR区点突变可能和其它耐药机制协同作用引起mtrC基因转录及蛋白表达增加进而提高淋球菌的耐药性;淋球菌产生耐药的过程中可能首先发生的是mtrR基因突变,产生低中度耐药,随后IR区基因突变产生,中高度耐药。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R759.2

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【参考文献】
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