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可原位凝胶化的温敏聚(N-异丙基丙烯酰胺)类纳米凝胶的研究

王芹  
【摘要】: 可注射的温敏型聚合物溶液在不加任何有机溶剂和交联剂的情况下,经很小的插管导入体内后可原位形成(半)固体凝胶,即在体温时发生溶胶-凝胶转变。作为植入体,可经过简单的混合而负载多种治疗药物和不需预设支架形状,是理想的药物载体、栓塞材料和组织工程支架材料。现已开发出多种温度诱导的凝胶化聚合物溶液,其常具有较大的黏度、或较慢的温度响应性,或较高的临界凝胶化浓度等缺陷,限制了其在生物医学领域中的应用。 纳米凝胶是平均粒径在1-1000 nm的交联聚合物凝胶粒,其分散体常具有较低的黏度和较好的触变性。与温敏聚合物溶液相比,温敏纳米凝胶分散体还具有较强的温度敏感性和快速的温度响应性,这些特性使之可用于生物医学工程领域。本文着重研究了温敏纳米凝胶分散体的温敏相行为,主要研究内容及结果如下: (1)用沉淀聚合法制备了一系列交联剂用量不同的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺)(poly(NIPAAm-co-AAm),记为PNIP/AAm)共聚纳米凝胶,动态光散射(DLS)检测其粒径为200~300 nm,且粒径分布窄。用瓶倒转法结合目视法研究了PNIP/AAm纳米凝胶分散体的温敏相行为。随着温度的升高,PNIP/AAm纳米凝胶分散体一般经历四种相态:半透明溶胀的凝胶态、透明流体、不透明流体和白色收缩的凝胶态。交联剂用量、分散体中纳米凝胶的浓度对三个相转变温度的影响程度不同,其中对凝胶化温度(GT)影响较大(超过20℃),对热收缩温度(ST)稍有影响(3℃左右),而对浊化温度(CPT)几乎无影响。 (2)分别采用DLS、时间扫描的UV-Vis分光光度法、流变分析等研究了PNIP/AAm纳米凝胶的体积相转变温度(VPTT)、体积相转变动力学和纳米凝胶分散体的流变行为。纳米凝胶中丙烯酰胺的用量越大,VPTT越高,完成消溶胀所需时间越长、完成溶胀平衡所需时间越短。另外,纳米凝胶分散体的CPT和ST均随AAm用量的增大而升高,而GT随AAm用量的增大而降低。纳米凝胶分散体在室温时为假塑性的黏性液体,当温度升高到体温附近时为弹性固体,即当温度升高时发生了sol-gel转变。这种sol-gel转变具有可逆性,但有滞后现象。 (3)研究了PNIP/AAm纳米凝胶粒对药物的温敏性负载及可原位凝胶化的纳米凝胶分散体原位凝胶对药物的释放行为。结果表明,药物分子对PNIP/AAm纳米凝胶的温敏性无影响。交联剂用量对纳米凝胶的载药性能和纳米凝胶分散体的原位凝胶的释药行为影响不大;而粒径大的纳米凝胶的分散体原位凝胶对药物的释放较快。另外,原位凝胶对小分子抗癌药物5-Fu的释放较为快速和完全,而对大分子的BSA释放缓慢且不完全。 (4)分散介质中造影剂碘海醇含量较高时,对PNIPAAm类纳米凝胶粒的体积相转变和纳米凝胶分散体的温敏相行为都有较大的影响。这主要是因为多羟基的碘海醇的存在改变了纳米凝胶粒周围的微环境,使纳米凝胶粒在较低温度时处于收缩状态,并使纳米凝胶的VPTT比不含碘海醇的水分散体的升高10℃。其纳米凝胶分散体在体温附近形成了半透明的溶胀凝胶,而非收缩凝胶。 (5) 6.0 wt/v%的PNIP/AAm纳米凝胶PBS分散体,室温时为溶胶,在37℃时可迅速变为白色凝胶。该纳米凝胶分散体经皮下注射能原位形成凝胶;尾静脉注射实验表明,该纳米凝胶分散体能堵塞血管。离体细胞毒性实验表明,PNIP/AAm纳米凝胶分散体具有较低的细胞毒性。 (6)制备了一种可生物降解的CS/GPS温敏凝胶。增大甘油磷酸钠的浓度,并将甘油磷酸钠溶于氢氧化钠稀溶液中来提高混合溶液的pH值,可得到在37℃下快速凝胶化的CS/GPS体系。该体系具有温敏性,形成的凝胶对药物具有缓释性能。 总之,所制备的聚(N-异丙基丙烯酰胺)类温敏纳米凝胶分散体为一种新型的温敏原位凝胶化体系,其在室温为黏度很小的溶胶,体温时形成凝胶。研究其温敏相行为,无论在理论上还是实际应用上都具有重要意义。


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