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焦炉工ERCC8和ERCC6基因多态性与淋巴细胞DNA损伤的联系

何越峰  
【摘要】: 多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)已被国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer, IARC)为“I类致癌物”。在焦化生产过程中,焦炉作业工人长期暴露于含有PAHs的焦炉逸散物,是导致焦炉工肺癌的重要原因。PAHs在体内转化时产生的代谢产物,一方面在体内形成了大量的大分子DNA加合物,另一方面造成了严重的DNA氧化损伤。切除修复交叉互补组6(Excision repair cross-complementing group 6, ERCC6)和切除修复交叉互补组8(Excision repair cross-complementing group 8, ERCC8)作为转录偶联修复(transcription-coupled repair, TCR)途径的核心基因,在多环芳烃所致的DNA损伤修复过程中具有的重要作用。 单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism, SNP)作为遗传标记,已被广泛用于研究多基因疾病和环境相关疾病中。如今,人类基因组计划的完成,特别是HapMap计划的顺利实施为研究者提供了较为系统的单核苷酸多态性的图谱,为深入研究奠定了基础。以往研究发现在相同外暴露条件下,焦炉工DNA损伤程度存在较大差异,提示遗传因素可能起到一定作用。因此,研究ERCC6和ERCC8基因多态性对焦炉工DNA损伤修复的影响对了解职业人群的遗传易感性具有重要意义。 本研究以HapMap中国人群的数据为基础,并结合文献报道以及生物信息学软件PupaSuite预测,选择标签单核苷酸多态性(Tagging SNPs,TagSNPs),采用TaqMan-MGB探针基因分型技术,选取暴露组379人,恢复组398人,对照组398人,共6个多态性位点进行了基因分型。校正了工龄,吸烟指数,饮酒及一羟基芘的影响后,结果显示焦炉工外周血淋巴细胞的Olive尾矩为-0.86±0.70(对数转换值),显著高于恢复组(-1.14±0.68)和对照组(-1.13±0.65),和文献研究结果一致,而恢复组与对照组之间没有显著性差异,提示了暴露恢复大约16小时后损伤得到修复。 暴露组中,年龄大于36岁亚组中Rs3793784位点CC、CG和GG基因型携带者外周血淋巴细胞的OTM分别为-0.71±0.69,-0.96±0.69和-0.92±0.77,有显著差异(P0.05);在一羟基芘大于4.36μmol/molCr的亚组中Rs2228527位点CC和CT+TT基因型携带者外周血淋巴细胞的OTM分别为-0.86±0.71和-0.56±1.07,有显著性差异。恢复组中,Rs158920位点CC和CT+TT基因型携带者外周血淋巴细胞的OTM分别为-1.10±0.69和-1.29±0.64,有显著性差异。 综上所述,本研究发现PAHs暴露后引起DNA损伤显著增加,而恢复大约16小时后损伤基本恢复。遗传易感性的结果提示两个基因的多个变异与焦炉作业工人外周血淋巴细胞DNA损伤和恢复相关联。 本研究的创新之处在于:(1)目前尚未有关于ERCC8基因多态性的研究的报道,本研究首次对ERCC8基因多态性与DNA损伤进行关联性研究;(2)系统的研究了ERCC6和ERCC8基因多态性对焦炉工DNA损伤的影响;(3)增加了暴露后恢复16个小时的人群,并且探索了基因多态性对暴露后DNA损伤恢复的影响。本研究有待深入的地方:对SNPs位点的细胞功能学研究不足,如可采用报告基因转染,凝胶迁移率实验等技术深入验证SNPs的功能改变。


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