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《华中科技大学》 2009年
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雌激素及雌激素受体β对大肠癌发生及生物学行为的影响

许飞  
【摘要】: 流行病学调查显示,绝经后妇女发生散发性大肠癌的风险较绝经前妇女明显增加,而采取以雌激素为主的激素替代治疗可以显著降低发生大肠癌的风险和改善预后。雌激素是通过雌激素受体介导产生效应的。目前发现雌激素受体存在两种亚型,ERa和ERβ。雌激素受体的两种亚型的生物学效应不完全相同。不同组织中ERa和ERβ的相对表达量存在差异。在正常大肠粘膜中,雌激素受体的表达以ERβ为主,ERa的表达极低。多项临床研究显示,ERβ在大肠癌中的表达明显减少。在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的研究中发现,ERβ能够抑制肿瘤的生长以及侵袭。这些发现提示,雌激素和ERβ具有预防和抑制大肠癌的发生发展的作用。那么雌激素和雌激素受体β究竟如何并通过何种机制影响大肠癌的发生和生物学行为呢?本文从体内和体外实验研究雌激素和雌激素受体β对大肠癌的影响,并探讨其机制。 第一部分卵巢切除对二甲肼诱导的大肠肿瘤形成及微卫星不稳定的影响 目的观察卵巢切除对二甲肼诱导的大鼠大肠肿瘤形成和微卫星不稳定(MSI)的影响,探讨MSI在女性绝经后散发性大肠癌发生中的作用。方法40只雌性Wistar大鼠随机分为假手术对照组(Sham组)和卵巢切除组(OVX组),用诱导剂二甲肼(DMH)进行腹腔内注射20次(1次/周,20mg/kg体重),给药结束后10周时处死所有大鼠收集肿瘤。用荧光标记PCR扩增肿瘤基因组的6个微卫星位点,应用全自动DNA测序分析仪检测MSI的发生。结果OVX组平均肿瘤数明显高于Sham组(3.6±1.4 vs 2.4±1.6,P<0.05)。OVX组中MSI阳性肿瘤的所占比例明显高于Sham组(32.1%vs 10.8%,P<0.05)。OVX组中多位点出现MSI的肿瘤所占比例亦高于Sham组(18.9%vs 2.7%,P<0.05)。结论卵巢切除促进了DMH诱导的大鼠大肠肿瘤形成并增加了MSI的发生率。微卫星不稳定途径可能在绝经后大肠癌的发生中起重要作用。 第二部分雌激素及雌激素受体β对大肠癌细胞增殖和凋亡的影响 目的观察雌激素以及雌激素受体β(ERβ)过表达对大肠癌细胞增殖和凋亡的影响,并探讨其机制。方法以脂质体介导的ERβ基因转染SW480细胞,G418筛选阳性克隆(SW480-C1-ERβ)。RT-PCR及Western印迹法鉴定ERβ的过表达。以正常SW480细胞和转染了空质粒的SW480细胞(SW480-pEGFP-C1)作为对照,在无雌激素或者有雌激素作用的条件下,用四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)检测细胞增殖,采用流式细胞术检测细胞凋亡率,通过实时荧光定量RT-PCR方法检测凋亡相关基因survivin和Bax mRNA的表达变化。结果SW480和SW480-pEGFP-C1细胞中ERβmRNA和蛋白的表达较低,而稳定转染的SW480-C1-ERβ细胞中ERβmRNA和蛋白的表达明显增加。无论是在无雌激素还是有雌激素作用的条件下均可发现:SW480-C1-ERβ细胞的增殖速度和凋亡率分别明显慢于和高于SW480细胞(或SW480-pEGFP-C1细胞),SW480-C1-ERβ细胞中survivin mRNA和Bax mRNA的表达分别明显低于或高于SW480细胞(或SW480-pEGFP-C1细胞)。在SW480-C1-ERβ细胞中,雌激素作用时细胞的增殖速度和凋亡率分别明显低于和高于无雌激素作用的细胞,而且雌激素作用时细胞的survivin和Bax mRNA的表达分别明显低于和高于无雌激素作用的细胞。而在SW480细胞(或SW480-pEGFP-C1细胞)中,雌激素作用组细胞的增殖、凋亡率以及survivin和Bax mRNA的表达与无雌激素作用组相比较无明显差异。结论ERβ过表达可以同时以呈配体非依赖性和配体依赖性的方式抑制细胞增殖和增加细胞凋亡,可能与调控凋亡相关基因survivin和Bax的表达有关。 第三部分雌激素及雌激素受体β对大肠癌细胞侵袭转移的影响 目的观察雌激素以及雌激素受体β过表达对大肠癌细胞侵袭能力的影响,研究其对侵袭转移相关基因E-钙粘蛋白和CXCR4的影响。方法在无雌激素或者有雌激素作用的条件下,利用Transwell小室法测定SW480细胞、SW480-pEGFP-C1细胞和SW480-C1-ERβ细胞的侵袭能力;采用实时荧光定量RT-PCR法和Western blot法检测各组细胞中E-钙粘蛋白和CXCR4基因的mRNA和蛋白表达。结果在无雌激素作用的条件下,SW480-C1-ERβ细胞的侵袭能力和CXCR4的表达低于SW480细胞(或SW480-pEGFP-C1细胞)。在雌激素作用的条件下,SW480-C1-ERβ细胞的侵袭能力和E-钙粘蛋白的表达分别低于和高于SW480细胞(或SW480-pEGFP-C1细胞)。在SW480-C1-ERβ细胞中,雌激素作用时肿瘤细胞的侵袭能力和E-cadherin的表达分别明显低于和高于无雌激素作用的细胞,而CXCR4的表达无明显差异。而在SW480细胞(或SW480-pEGFP-C1细胞)中,雌激素作用组细胞的侵袭能力以及E-钙粘蛋白和CXCR4的表达与无雌激素组细胞相比无明显差异。结论雌激素受体β(ERβ)可以以配体非依赖性的方式和配体依赖性的方式抑制大肠癌细胞的侵袭转移,这种效应可能与调控E-钙粘蛋白和CXCR4的表达有关。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R735.34

【参考文献】
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