收藏本站
《华中科技大学》 2009年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

可溶性BTLA协同HSP70疫苗增强肿瘤免疫效应及其分子机制的研究

韩凌斐  
【摘要】: B、T淋巴细胞弱化因子(BTLA)是一种属于免疫球蛋白超家族的免疫抑制性受体,而它的配体单纯疱疹病毒进入介质(HVEM)是肿瘤坏死因子超家族的成员之一,这是目前为止发现的唯一一对来源于两个不同的超家族的成员相互作用的例子。它们的相互作用引发了一系列的问题,比如它们的结构差别这么大是如何相互作用的,相互作用后产生的下游信号是怎么样的等等。进来的许多研究表明HVEM与其内源性配体来自肿瘤坏死因子超家族的另一位成员LIGHT相互作用可以引发强大的免疫应答,而HVEM与BTLA相互作用对T细胞应答产生负性调节作用。 有研究发现,通过一定手段阻断BTLA-HVEM相互作用能够增强适应性免疫应答,有利于抑制肿瘤生长。然而,阻断此抑制性通路是否能作为治疗性手段对已经形成的肿瘤产生治疗效应还不为人知。本研究中,我们阐述了利用BTLA胞外段这种可溶性分子,去封闭HVEM上的结合位点,阻断膜型BTLA与HVEM相互作用,并协同HSP70疫苗产生强大的抗肿瘤效应,并对其分子机制进行了阐述。我们用小鼠TC-1细胞局部肌肉注射构建原位肿瘤模型,B16F10细胞尾静脉注射构建肺转移模型,用质粒psBTLA和腺相关病毒装载的sBTLA-AAV协同HSP70-TC1抗原肽和HSP70-B16抗原肽作为治疗手段,对可溶性BTLA分子的肿瘤免疫增强效应进行了系统的研究。我们通过对肿瘤局部微环境中的免疫调节基因的表达进行检测分析来阐明联合治疗的分子机制,通过分析浸润到肿瘤局部的肿瘤特异淋巴细胞的表型、数量和功能以及测量肿瘤大小、监测小鼠生存率来评估免疫治疗的效果。我们发现单独应用可溶性BTLA分子的增强肿瘤免疫作用是非常有限的,但联合应用HSP70肿瘤抗原肽后,增强肿瘤免疫的效果非常明显,治疗效应令人满意。我们分析肿瘤微环境中免疫相关调节基因的表达发现联合治疗能够显著增加Th1类细胞因子IL-2、IFN-γ的表达水平,同时保持IL-10、TGF-β和foxp3等负性调节因子的持续低水平状态,并且可以产生更强更持久的免疫记忆效应。总之,利用可溶性BTLA分子阻断BTLA-HVEM负调节通路,可以显著增强HSP70疫苗的抗肿瘤效应,是进一步促进肿瘤免疫应答从而获得显著治疗效应的有效靶点。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R730.5

手机知网App
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 丁晨光;田普训;燕航;薛武军;葛冠群;靳占奎;李杨;;雷帕霉素对人外周血T淋巴细胞上BTLA表达的影响[J];细胞与分子免疫学杂志;2011年07期
2 胡斯文;张子宁;何磊;唐甜;徐俊杰;刘静;王亚男;姜拥军;尚红;;HIV早期和慢性感染者不同亚群T细胞BTLA的表达[J];中国免疫学杂志;2011年07期
3 ;[J];;年期
4 ;[J];;年期
5 ;[J];;年期
6 ;[J];;年期
7 ;[J];;年期
8 ;[J];;年期
9 ;[J];;年期
10 ;[J];;年期
中国重要会议论文全文数据库 前1条
1 王雪峰;陈永井;王勤;代群;杨科芳;张学光;;一株鼠抗人BTLA单克隆抗体的研制及其生物学功能的初步研究[A];中国免疫学会第五届全国代表大会暨学术会议论文摘要[C];2006年
中国博士学位论文全文数据库 前9条
1 韩凌斐;可溶性BTLA协同HSP70疫苗增强肿瘤免疫效应及其分子机制的研究[D];华中科技大学;2009年
2 田川;BTLA和ICOS早期预测肾移植术后急性排斥反应的临床研究[D];山东大学;2011年
3 徐向升;共抑制分子BTLA在HIV慢性感染中的特点及与疾病进展的关系研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2009年
4 冯嘉瑜;腺病毒介导HVEM基因突变体转染延长小鼠异位心脏移植物存活的实验研究[D];第三军医大学;2008年
5 傅振坤;B及T淋巴细胞弱化因子(BTLA)基因多态性与黑龙江省妇女乳腺癌发病风险的试验研究[D];哈尔滨医科大学;2010年
6 徐军发;重组sCD83和sBTLA对DC活性及sCD83对同种皮肤移植物存活的影响[D];华中科技大学;2006年
7 刘永安;MiR-155调控T细胞活化的机制研究[D];第二军医大学;2011年
8 杨承英;BTLA在MHV-3诱导的暴发性肝炎中的免疫调节作用及机制研究[D];第三军医大学;2012年
9 南雪平;抗HBV治疗对慢性乙型肝炎患者调节性免疫功能的影响[D];第四军医大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前6条
1 毛丽伟;BTLA蛋白胞外区片段及其Mab的制备、鉴定[D];第三军医大学;2005年
2 俞海蛟;原发性肝癌外周血淋巴细胞及其亚群BTLA的表达[D];重庆医科大学;2008年
3 薛磊;FOXP3和BTLA基因在食管鳞癌中的表达及临床意义[D];第二军医大学;2008年
4 马颐姣;B7/CD28家族共刺激分子在川崎病发病机制中的作用[D];中国医科大学;2007年
5 蒋玉平;小鼠DC上HVEM与BTLA相互作用对T细胞免疫应答的影响[D];苏州大学;2009年
6 秦琴;可溶性HVEM融合蛋白和CIITA突变体联合抑制T细胞功能的体外和体内研究[D];第二军医大学;2008年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026