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《华中科技大学》 2010年
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β_2-肾上腺素受体激动剂对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用及机制的研究

张秋芳  
【摘要】: 第一部分选择性β2受体激动剂对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制的研究 目的:许多研究表明,β2-受体激动剂Clenbuterol在缺血性心肌病模型中可降低心肌细胞凋亡,并在临床上已应用于心衰的治疗。本实验通过在体大鼠的心肌缺血/再灌损伤模型,观察Clenbuterol对心肌缺血再灌注损伤的保护作用,并探讨其机制。 方法:大鼠随机分6组:①假手术组;②缺血/再灌组(A/R);③Clenbuterol+A/;④CI118,551+Clenbuterol+A/; (5)Metoprolol+ Clenbuterol+A/R;⑥Metoprolo+A/R.麻醉大鼠,采用结扎左冠状动脉前降支30min后再灌2h,建立急性心肌缺血再灌注损伤模型。 结果:与A/R比较,Clenbuterol组显著减少梗死面积,提高心肌舒张功能,降低血清中乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)和脂质过氧化物丙二醛(MDA)的含量,并增加超氧化物酶(SOD)和Ca2+-ATPase的活性,减轻心肌细胞水肿、充血和损伤程度,抑制心肌细胞凋亡率。Clenbuterol还可促进缺血/再灌心肌组织ERK1/2磷酸化,提高缺血/再灌后心肌组织Bcl-2/Bax mRNA水平,降低caspase-3蛋白的表达,增强机体抗凋亡能力。以上作用均可被选择性β2受体阻断剂ICI118,551所取消。而Gi蛋白抑制剂百日咳毒素(PTX)可阻断clenbuterol咸少心肌梗死面积和改善心功能的作用。除了不能降低MDA含量和提高Ca2+-ATPase活性的作用外,β1受体阻断剂]metoprolol与clenbuterol对缺血再灌后心肌作用相似,但两者合用没有协同作用。 结论:Clenbuterol对缺血再灌损伤的心肌组织有显著的保护作用,其保护作用是通过激活β2受体-Gi-ERK1/2信号途径。β2-受体激动剂clenbuterol-与B1受体阻断剂1netoprololl司无协同作用。 第二部分β2-AR激动剂对心肌细胞缺氧/复氧损伤的影响 目的:探讨Clenbuterol对原代培养的心肌细胞缺氧/复氧后损伤的影响以及是否通过细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酸肌醇3激酶(P13K)-蛋白激酶Akt途径。 方法:建立原代新生大鼠心肌细胞的缺氧/复氧模型,采用MTT比色法测细胞生存率;Hoechst33342荧光染色法和Annexin-PI双染法检测细胞凋亡率;以及检测细胞培养液中的LDH活性评价缺氧/复氧及相应处理后的细胞损伤程度;分子探针DCFH-DA检测细胞内活性氧的水平;Western Blot检测心肌细胞缺氧/复氧后Bcl-2、Bax、Caspase-3以及ERK及p-ERK1/2蛋白的表达。 结果: 1.缺氧/复氧组心肌细胞存活率较正常培养组显著下降,LDH活性,凋亡率增加,ROS含量增加;而Clenbuterol组、Metoprolol组及Clenbuterol+Metoprolol组的细胞存活率显著增高,ROS含量减少,但三者间无显著性差异;选择性β2受体阻断剂ICI118,551S可取消Clenbuterol的作用。 2.与缺氧/复氧组比较,Clenbuterol处理的缺氧/复氧后心肌细胞Bcl-2,p-ERK蛋白增加,而Bax,Caspase-3表达下降;而PI3K抑制剂LY294002和ERK抑制剂PD98059可使Clenbuterol+缺氧/复氧组的细胞存活率下降,凋亡细胞增多,Bax,Caspase-3表达增加,而Bcl-2表达降低;PD98059可使Clenbuterol+缺氧/复氧组p-ERK表达下降,但LY294002无此作用。 结论:Clenbuterol对缺氧/复氧后的心肌有保护作用,但与Metoprolol间无协同作用;并且ERK和PI3K/Akt途径也参与其中。
【学位授予单位】:华中科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R965

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