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《华中农业大学》 2010年
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不同温度下芬苯达唑及其代谢物在鲫体内的药物动力学及残留研究

李晶  
【摘要】: 作者研究了在10℃和25℃两种水温条件下,芬苯达唑及其代谢物在鲫体内的药物动力学特征和残留消除规律。通过液-液萃取等步骤对样品进行前处理,用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定芬苯达唑及其代谢物的含量。作者用本方法建立的药物标准曲线相关性较好,相关系数(r)均在0.9990以上。本方法准确度高,在血浆、肌肉、皮肤、肝胰脏和肾脏中的平均萃取回收率均在80%以上;精密度好,日内变异系数均小于10%,日间变异系数均小于15%。芬苯达唑在鲫血浆及各组织中的检测限分别为0.02μg/mL、0.03g/g、0.03μg/g、0.03μg/g、0.03μg/g;定量限分别为0.025μg/mL、0.06μg/g、0.06μg/g、0.06μg/g、0.06μg/g。奥芬达唑和芬苯达唑砜在各组织中的检测限和定量限与芬苯达唑相同。 对鲫以l0mg/kg·bw的剂量经口给药芬苯达唑后进行药物动力学研究,结果显示,芬苯达唑和奥芬达唑在鲫体内吸收较快,分布较广泛,消除半衰期长,且水温对药物在鲫体内的药动学特征影响显著。而在各时间点样品中均未测到芬苯达唑砜。 在两个水温条件下芬苯达唑的药时数据均符合有吸收二室开放模型,动力学方程分别为:C10℃=15.2e-0.1t+0.76e-0.02t-15.96e-0.15t;C25℃=9.15e-0.17t+0.39e-0.02t-9.54e-0.49t。在10℃条件下的主要药物动力学参数为:分布半衰期(t1/2α)6.89h;吸收半衰期(t1/2ka)4.59h;峰浓度(Cmax)2.67μg/mL;达峰时间(Tmax)8.57h;消除半衰期(t1/2β)29.87h;清除率(CLb)0.13 L/(h·kg);表观分布容积(Vd/F)1.75L/kg;药时曲线下面积(AUC)78.18μg·h/mL。25℃条件下的主要药物动力学参数为:tl/2ka为1.43h;t1/2。为4.2h;Tmax为3.43h;Cmax为3.75μg/mL;t1/2β为30.83h;Vd/F为1.56L/kg;CLb为0.19L/(h·kg);AUC为53.18μg·h/mL。 在两个水温条件下奥芬达唑的药时数据均符合有吸收一室开放模型,动力学方程分别为:Cl0℃=0.89(e-0.12t-e-0.04t):C25℃=0.46(e-0.24t-e-0.05t)。在10℃条件下的主要药物动力学参数为:吸收速率常数(Ka)为0.04h-1;消除半衰期(t1/2ke)为17.05h;AUC为14.69μg·h/mL;CLb为0.68 L/(h·kg);Tmax为13.46h;Cmax为0.35μg/mL。在25℃条件下的主要药物动力学参数为:Ka为0.05h-1;tl/2ke为15.27h;AUC为8.26μg-h/mL;CLb为1.21 L/(h·kg);Tmax为8.54h;Cmax为0.25μg/mL。 对鲫以10mg/kg·bw的剂量单次经口给药芬苯达唑,进行残留分析测定。结果表明,水温对药物在鲫体内消除速率影响明显。低温条件下在给药后的6d仍能在各组织中检测到芬苯达唑和奥芬达唑,而高温条件下在大部分组织中在4d后均检测不到芬苯达唑和奥芬达唑。与其他三种组织相比,皮肤中的药物消除最慢。在所有样品中均未测到芬苯达唑砜。 药动学试验结果表明,以10mg/kg·bw的剂量单次经口给药芬苯达唑后,芬苯达唑和奥芬达唑在鲫体内均呈现吸收迅速,分布广泛,消除缓慢的药动学特点。高温条件下的消除速率明显高于低温条件。残留试验结果表明,建议芬苯达唑的休药期在10℃不低于9d,在25℃不低于5d。
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