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左归丸对肾性骨病调控因子PTH、CT、CYP27B1的干预机制

马晓红  
【摘要】:目的探讨左归丸对5/6肾大部切除模型并ROD大鼠甲状旁腺、骨、肾脏多脏腑、多靶点的影响,研究左归丸防治ROD的作用机制,探讨补肾中药替代骨化三醇治疗SHPT的可行性及理论依据,为临床治疗CKD并发ROD的中药新药研究提供靶点依据。 方法SPF级Wistar大鼠分为6组:正常对照组、假手术组、左归丸组、中药方组、骨化三醇组、模型组(每组n=8)。分别药物干预4周、8周、12周,检测血Cr、BUN、Hb、ALP、iPTH、Ca、P;药物干预12周麻醉处死大鼠,双能X线测量大鼠股骨骨密度(BMD),检测PTHmRNA、CTmRNA、CYP27B1mRNA表达,检测PTH、CT、CYP27B1蛋白水平,观察肾脏组织形态学改变。 结果血Cr,药物干预4周时,正常对照组明显低于各组(P0.01),模型组明显高于各组(P0.01);药物干预8周时,除假手术组外,其余各组明显上升,且明显高于正常对照组(P0.01),骨化三醇组、中药方组、假手术组明显低于模型组(P0.01),中药方组明显低于左归丸组、骨化三醇组(P0.01)(P0.05);药物干预12周时,除假手术组外,各组明显高于正常对照组(P0.01),中药方组明显低于模型组、骨化三醇组、左归丸组(P0.01)(P0.05)。 血BUN,药物干预4周时,除假手术组外,正常对照组明显低于各组(P0.01),中药方组、假手术组明显低于模型组(P0.05)(P0.01);药物干预8周时,正常对照组明显低于各组(P0.01),中药方组明显低于左归丸组、骨化三醇组(P0.05);药物干预12周时,各组明显高于正常对照组(P0.01) (P0.05),中药方组、骨化三醇组明显低于模型组(P0.01) (P0.05)。 Hb,药物干预4周时,正常对照组明显高于各组(P0.01),骨化三醇组、假手术组明显高于模型组(P0.01);药物干预8周时,正常对照组明显高于各组(P0.01) (P0.05),中药方组明显高于左归丸组、骨化三醇组和模型组(P0.01)(P0.05)(P0.01);药物干预12周时,各组明显低于正常对照组(P0.01)(P0.05),中药方组明显高于模型组(P0.01)。 血清ALP,在药物干预4周时,骨化三醇组明显低于正常对照组(P0.05),左归丸组、骨化三醇组明显低于中药方组(P0.01);药物干预8周时,模型组明显低于正常对照组(P0.01)、高于假手术组(P0.05);药物干预12周时,模型组明显高于正常对照组、骨化三醇组、假手术组(P0.05) (P0.01),左归丸组明显高于骨化三醇组(P0.01)。 iPTH,药物干预4周时,模型组、左归丸组明显高于正常对照组、假手术组(P0.01) (P0.05),中药方组、骨化三醇明显低于模型组(P0.05),中药方组明显低于左归丸组(P0.01);药物干预8周时,模型组明显高于中药方组、左归丸组、骨化三醇组(P0.01);骨化三醇组明显高于左归丸组、中药方组(P0.01)(P0.05);药物干预12周时,正常对照组明显低于各组(P0.01),模型组明显高于各组(P0.01)。 血清Ca,药物干预4周时,中药方组、假手术组和左归丸组明显高于模型组(P0.01)和(P0.05);药物干预8周时,模型组明显低于假手术组(P0.01),左归丸组明显低于模型组、骨化三醇组(P0.05)(P0.01);药物干预12周时,模型组明显高于各组(P0.01)(P0.05)。 血清P,药物干预4周时,模型组明显高于各组(P0.01);药物干预8周时,模型组明显高于各组(P0.01),左归丸、中药方组明显高于骨化三醇组(P0.01)(P0.05);药物干预12周时,模型组明显高于各组(P0.01)(P0.05),中药方组明显低于左归丸组(P0.01)。 BMD,模型组明显低于各组(P0.01)(P0.05),中药方组明显低于左归丸组、骨化三醇组(P0.01)。 PTHmRNA,正常对照组与假手术组、中药方组与模型组没有显著性差异(P0.05),左归丸组明显低于骨化三醇组、中药组、模型组(P0.01),骨化三醇组明显低于中药组、模型组(P0.01)。 CTmRNA正常对照组与假手术组、模型组没有显著性差异(P0.05),左归丸组明显高于各组(P0.01),中药组明显高于除左归丸以外的各组(P0.01),骨化三醇组明显低于模型组(P0.01)。 PTH,各组蛋白表达明显高于正常对照组(P0.01);中药方组明显低于模型组、左归丸组、骨化三醇组(P0.01);左归丸组明显低于模型组、骨化三醇组(P0.05)。 CT,正常对照组的表达明显高于各组(P0.01);模型组明显低于中药方组、骨化三醇组及左归丸组(P0.01);左归丸组明显低于中药方组、骨化三醇组(P0.01)。蛋白质 甲状旁腺PCNA,在正常对照组中表达最弱,在模型组中表达最强,且两组有显著性差异(P0.01);骨化三醇组比中药方组表达弱(P0.01),左归丸组比中药方组、骨化三醇组表达弱(P0.01) (P0.05)。 CYP27B1mRNA,假手术组明显高于各组(P0.01),模型组明显低于各组(P0.01),左归丸组明显低于中药方组、骨化三醇组、模型组(P0.01),中药方组与骨化三醇组没有显著性差异(P0.05)。 CYP27B1蛋白表达,模型组明显低于各组(P0.01),左归丸明显低于中药方组、骨化三醇组(P0.01),中药方组与骨化三醇组没有差异(P0.05)。 CYP27B1免疫荧光结果:正常对照组、假手术组表达强;模型组比各组表达弱(P0.05);中药方组较左归丸组、骨化三醇组表达强(P0.01);左归丸组比骨化三醇组表达弱(P0.05)。 结论5/6肾大部切除大鼠模型造模成功并发ROD表现。ROD药物的干预应从肾功不良初期进行,建立预防模式。左归丸能改善ROD的骨营养不良,对PTH有直接的抑制作用,其机制可能是通过调节钙磷代谢及参与成骨细胞代谢的途径。左归丸对甲状旁腺、甲状腺、骨有多重作用,可抑制甲状旁腺的增生,抑制破骨细胞活性,其对ALP的调节作用将预示在改善骨营养不良方面将比骨化三醇更有优势。 左归丸和骨化三醇不能有效地控制Cr的升高以及Hb的降低,他们不能有效改善肾功能不良、纠正贫血。在血Cr、BUN、Hb水平控制方面,中药方组显示出的明显优势提示其可能与左归丸有互补效应。中药方干预能保护肾脏,左归丸与中药方合用可能在抑制SHPT、改善钙磷代谢、调动成骨系统、纠正贫血、延缓肾脏病的进展方面的效果会优于骨化三醇,两方可能有互补和协同效应。 基于左归丸对其靶器官甲状旁腺、甲状腺、骨的影响,可能会成为临床替代骨化三醇对ROD进行早期干预的经方,佐以补肾生精益气活血中药,对慢性肾脏病进展的控制可能会有极大帮助。


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