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《湖北中医学院》 2007年
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大豆异黄酮固体分散体片的制备及其药代动力学的初步研究

李能发  
【摘要】: 大豆异黄酮主要来源于豆科植物的荚豆类,以大豆中的含量较高,且主要分布于大豆种子的子叶和胚轴中,种皮中含量极少。目前发现的大豆异黄酮共有12种,分为结合型的糖苷和游离型的苷元2类,包括9种异黄酮糖苷和3种相应的糖苷配基(即游离异黄酮)。 大豆异黄酮是大豆生物活性物中最有医疗价值的活性成分,具有雌激素样作用,包括抗肿瘤、抗氧化、心血管保护和改善骨质疏松等作用,能够缓解和减轻女性更年期不适症状,因此其极具研究开发价值。但由于大豆异黄酮本身难溶于水,其生物利用度很低,这对于它的临床应用带来了一定的难度。而固体分散体是增加难溶性药物的生物利用度的常用方法之一,其主要是使难溶性药物在水溶性载体中处于高度分散状态,一般而言,药物在固体分散体中的粒径为0.001~0.1μm,分散状态以分子状态、亚稳定态及无定形态或胶体状态多见。载体对药物润湿性、抑晶性保证了难溶性药物的快速溶出,药物的生物利用度也得到了相应的提高。通常固体分散体的制备方法有溶剂法,熔融法,溶剂-熔融法等,常用的水溶性载体有聚乙二醇类,聚乙烯吡咯烷酮类,泊洛沙姆,有机酸,糖类等。本研究的目的就是利用固体分散的方法设计一种口服有效的大豆异黄酮制剂以提高其生物利用度。 本研究制备了大豆异黄酮固体分散体,考察了不同的载体(PEG4000,PEG6000,P010xamer188,PVPk30),不同的制备方法(熔融法,溶剂法)对异黄酮的溶出速率的影响,并且对溶出数据进行weibull方程曲线拟合,比较溶出参数,得出以聚乙烯吡咯烷酮k30(PVPk30)为载体,采用溶剂法制备固体分散体的溶出速率最好。并进一步考察了不同比例的pvpk30用量对异黄酮的溶出速率的影响,得出pvpk30:药物=9:1时,异黄酮的溶出速率最快。大豆异黄酮固体分散体的差示热扫描(DTA)分析结果显示大豆异黄酮以无定型状态分散在pvpk30中。固体分散体、物理混合物及纯大豆异黄酮的溶出速率比较结果显示大豆异黄酮固体分散体的溶出速率最好。 大豆异黄酮原料药及其固体分散体的影响因素试验中,大豆异黄酮原料药在高温,高湿,强光条件下,外观,含量,溶出度均未见明显变化,大豆异黄酮固体分散体在高温,强光条件下,外观,含量,溶出度均未见明显变化,在高湿条件下,外观发生了显著的变化,表现为严重的吸湿性,含量和溶出度未见有明显变化。 大豆异黄酮固体分散体片的制备研究中,由于大豆异黄酮固体分散体中的pvpk30含量较大,pvpk30本身的水溶性较好,不利于湿法制粒,且pvpk30是优良的干燥黏合剂,从而选择了全粉末直接压片法制备。以大豆异黄酮固体分散体片的崩解时限和溶出速率为考察指标,采用混料均匀设计法进行处方设计,偏最小二乘回归分析法对均匀设计试验进行建模分析,预测结果与处方验证结果一致,得出的大豆异黄酮固体分散体片(0.5g)最佳处方为大豆异黄酮固体分散体0.18g,预胶化淀粉0.26g,CMSNa0.03g,微粉硅胶0.03g.制备的大豆异黄酮固体分散体片外观完整光洁,色泽均匀,通过紫外分光光度法对其总异黄酮进行了含量控制,通过高效液相色谱法对其主要成分染料木苷进行了含量测定。 大豆异黄酮固体分散体片与其普通片的体外溶出度比较结果表明固体分散体片的溶出度明显高于普通片。6个月的加速试验表明,大豆异黄酮固体分散体片的溶出度有所下降,但依然保持在80%以上。 大豆异黄酮固体分散体片与其普通片的大鼠体内药代动力学试验中,考察了固体分散体片与普通片所含的大豆异黄酮的血液中代谢产物染料木苷元的药物浓度随时间的变化情况,药动学软件DAS的拟合参数表明,固体分散体片在大鼠血液中的大豆异黄酮代谢产物染料木苷元的达峰时间(Tmax)快,达峰浓度(Cmax)高,生物利用度高。 因此,本实验通过固体分散技术制备的大豆异黄酮固体分散体片达到了提高生物利用度的目的。
【学位授予单位】:湖北中医学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R283

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【引证文献】
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