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《华中师范大学》 2011年
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湖北汉族人2型糖尿病与代谢综合症的遗传流行病学研究

大华  
【摘要】:代谢综合症(Metabolic syndrome,MetS)是当今世界最重要的健康问题之一,包括腹部肥胖、高血压、高血糖和血脂异常等一系列心血管危险因素。不同种族代谢综合症的发病率差异很大。2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2D)是一种慢性复杂多基因疾病,受遗传因素和环境因子及其互作的影响,其主要特征是胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)或β胰岛细胞分泌胰岛素不足导致高血糖。ENPP1/PC-1是IR、肥胖和T2D的候选基因之一。四个亚洲人群的全基因组关联研究(GWAS)报道KCNQ1基因多态性与T2D相关联。五个分别对欧洲白人和亚洲人的GWAS分析鉴定CDKAL1基因是T2D的易感基因。不同种族KCNQ1/CDKAL1多态性与T2D的关联研究结果不尽一致。本研究的目的:1)调查MetS.IR和T2D在中国湖北人群中的发病率及其相关性。2)采用病例-对照研究和Meta分析的方法,探讨湖北汉族人群ENPP1、KCNQ1和CDKAL1多态与T2D的遗传关联。 材料和方法 研究对象:流行病学调查在湖北宜昌的三个乡镇进行。共调查9877人,其中男4171人,女5706人,年龄23-90岁。MetS分别采用APWP-NAFLD、NCEP-ATPⅢ和IDF标准定义;采用稳态模型IR指数(HOMA-IR)及定量胰岛素敏感性指标(QUICKI)评价了8609人(男3598,女5011)的胰岛素抵性。T2D病例采用1999世界卫生组织亚洲诊断标准,高血压和肥胖按照2004世界卫生组织诊断标准定义。 表型分析:检测的临床指标包括体重、身高、腰臀围、空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PBG)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇、甘油三酸酯、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹胰岛素、体重指数(BMI)和腰臀围(WHR)。 基因分型:采用PCR-RFLP方法,对646个研究对象(高血糖343人,非高血糖303人)ENPP1基因K121Q位点进行了基因分型;采用荧光定量PCR方法,对424个研究对象(T2D组223人,对照组201人)的KCNQ1基因SNP rs2237892位点进行了基因分型。 统计分析:所有的统计分析利用SPSS11.5软件完成。采用t检验和ANOVA分析连续变量,组间不同变量的差异采用X2检验分析。Pearson's相关系数r用来衡量IR (HOMA-IR和QUICKI)与MetS之间的相关性。多元线性回归用来分析IR指数与MetS成分之间的相关性。T2D和对照组的基因型频率分别用Hardy-Weinberg平衡检验。基因型关联分析用logistic回归分析检验。以P0.05为差异显著。 Meta-分析:用stata 10.0软件分析各研究之间的异质性,如果有异质性,采用随机效应模型计算OR值;如果没有异质性,采用固定效应模型计算OR值,用egg's回归分析检测发表偏倚。 结果 1.整个人群中MetS的患病率是17.9%-15.8%,其中女性(20.1%-18.9%)显著高于男性(15.0%-11.5%)(p0.001)。MetS最常见的成分是高血压(50.7%)、高空腹血糖(28.6%)、高甘油三脂(25.6%)和BMI25(22.1%)。APWP-NAFLD和亚洲NCEP-ATPⅢ有很好的一致性(κ=0.891)。APWP-NAFLD、亚洲NCEP-ATPⅢ和IDF一致性也良好(k=0.642、0.739)。 2.根据HOMA-IR(2.7)的定义IR的患病率为15.8%,女性明显高于男性(16.7% vs.14.7%、p--0.014),而根据QUICKI(0.33)的定义IR的患病率为12.9%,男性(12.1%)和女性(13.4%)没有差异,HOMA-IR和QUICKI之间有很好的相关性(k=0.879)。IR与代谢综合症的所有成分显著相关,多元线性回归分析显示IR与体重指数、腰围、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和高FBG相关。 3.T2D和糖尿病前期患病率分别为2.9%(男性3.0%,女性2.8%)和6.9%(男性7.2%,女性6.8%),低于最近杨等(2010)在中国14个省市代表性样本的数据,T2D和糖尿病前期患病率随着年龄和BMI增加而增加。 4.高血糖组ENPP1 K121Q等位基因频率比正常葡萄糖禁食组要高(10.5% vs.6.6%,p=0.013),K121Q多态与高血糖在调整年龄、性别和BMI前后均显著相关(p值分别为0.018和0.014),K121Q多态与T2D在调整年龄、性别和BMI前后也弱相关(p值分别为0.046和0.038)。不同性别的亚组分析表明XQ基因型和Q等位基因仅在女性组与T2D显著相关(XQ:OR=2.16,p=0.019;Q:OR=2.11,p=0.018),揭示湖北汉人ENPP1 K121Q多态与T2D的关联存在性别差异。 5.在T2D病例中KCNQ1 rs2237892的C等位基因频率比对照组要高(p=0.001),等位基因C的OR值为1.65,无论是否调整年龄、性别和BMI, CC和CC+CT基因型都与T2D相关联。对15个东亚研究进行Meta分析,KCNQ1基因的多个单核苷酸多态性和T2D相关联,其中rs2237892 C, rs2237895 C, rs2237897 C和rs2074196 G的OR值分别为1.35(p0.0001),1.27(p0.0001),1.32(p0.0001)和1.3(p0.0001)。 6.对30个符合要求的CDKAL1和T2D关联研究进行全面的Meta分析,证实CDKAL1基因与T2D相关联,rs7756992 G,rs7754840 C和rs10946398 C的OR值分别为1.15(p0.0001),1.15 p0.0001)和114(p0.0001)。 结论 中国湖北汉人MetS发病率为17.90%-15.8%,并且女性高于男性。IR与MetS及其组分相关(15.8%-12.9%),特别是肥胖、低的高密度脂蛋白和高PBG。T2D和糖尿病前期的发病率较低,分别为2.9%和6.9%,并且随着年龄和BMI升高而升高,女性对MetS和IR更易感。 湖北汉人特别是女性ENPP1 K121Q与高血糖易感性显著相关,有利于T2D的发展。在中国汉人和东亚人群中,KCNQ1多态与T2D相关。CDKAL多态也与T2D相关。
【学位授予单位】:华中师范大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R587.1;R589

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