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《华中师范大学》 2019年
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DINP通过促进氧化应激活化Akt/mTOR通路加重大鼠自身免疫性甲状腺炎

段久飞  
【摘要】:邻苯二甲酸酯(Phthalic acid esters,PAEs)是目前使用最为广泛的一类增塑剂,普遍用于食品包装、建筑材料、儿童玩具、个人护理用品以及医疗器材等多种用品中。流行病学调查以及毒理学实验研究已经发现,一些传统邻苯二甲酸酯类增塑剂具有较强的生殖发育毒性,因此以邻苯二甲酸二异壬酯(Di-isononyl phthalate,DINP)为代表的一批毒性较低的新型环保型邻苯二甲酸酯类增塑剂的生产和使用越来越多。自身免疫性甲状腺炎(Autoimmune thyroid disease,AITD)是目前最为常见的自身免疫性疾病,而环境因素被认为是导致其发病率上升的主要原因。近年来有研究表明,邻苯二甲酸酯类物质能够影响甲状腺的正常功能。但目前关于DINP对AITD的影响效果及其作用机制尚无明确的研究。在本研究课题中,通过使用异种甲状腺球蛋白,选择雌性Wistar大鼠建立自身免疫性甲状腺炎模型,同时对大鼠进行不同剂量的DINP经口暴露来观察DINP对AITD发展过程的影响。此外,分别使用维生素E(Vitamin E,VE)作为氧化应激的抑制剂,雷帕霉素(Rapamycin,RAPA)作为哺乳动物雷帕霉素靶点(The mammalian target of rapamycin,mTOR)的拮抗剂来探究其影响机制是否涉及氧化应激和Akt/mTOR信号通路。实验中检测了大鼠甲状腺组织中的病理变化;血清中甲状腺球蛋白自身抗体(TG-Ab)的含量;甲状腺组织匀浆中Th1型细胞因子干扰素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)和Th2型细胞因子白介素-4(Inter1eukin-4,IL-4)的表达情况;甲状腺组织中细胞凋亡相关蛋白caspase-3的表达水平;甲状腺组织中自噬相关蛋白LC3B和SQSTM1的含量并利用透射电镜观察甲状腺滤泡上皮细胞中自噬小体或自噬溶酶体数量的变化;甲状腺组织中氧化应激和炎症因子白介素-1β(IL-1β)水平;甲状腺组织中蛋白激酶B(Akt)和mTOR活化情况;信号转导与转录激活因子3(Signa1 transducers and activators of transcription 3,STAT3)活化水平以及白介素-17(IL-17)含量。实验结果表明:(1)一定浓度的DINP经口暴露会使模型大鼠自身免疫性甲状腺炎症状加重并加剧甲状腺中的细胞凋亡;(2)DINP能够加重AITD模型大鼠甲状腺中正常自噬的抑制;(3)模型大鼠进行DINP暴露后,甲状腺组织中活性氧(ROS)含量升高,还原型谷胱甘肽(GSH)含量下降,炎症因子IL-1β含量上升,Akt和mTOR磷酸化水平上升,STAT3磷酸化水平上升,IL-17含量升高;(4)使用维生素E后氧化应激和Akt和mTOR磷酸化水平显著下降,使用雷帕霉素后,mTOR和STAT3磷酸化水平下降,IL-17含量降低。从以上实验结果中可以得出结论,DINP经口暴露可导致AITD模型大鼠的AITD症状恶化,造成这一影响的潜在机制是DINP通过加重甲状腺组织中的氧化应激水平,激活Akt/mTOR信号通路,抑制甲状腺滤泡细胞的正常自噬,同时激活STAT3,促进IL-17的表达,最终使AITD的症状加重。
【学位授予单位】:华中师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R581.4

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