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《华中师范大学》 2004年
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靶标酶抑制剂的设计、合成与性质研究

王涛  
【摘要】:探索、发现不仅具有新结构,而且具有新靶标的农药活性化合物,是目前新农药创制研究关注的焦点。丙酮酸脱氢酶系是一个具有开发新农药意义的作用靶标,本文以取代苯氧乙酰氧基烃基(次)膦酸酯为先导母体,采用生物合理设计方法,重点开展新型靶标酶抑制剂的优化设计、合成以及性质研究。发现了一批具有较高除草、杀菌活性的新型α-氧代(次)膦酸酯(盐)类衍生物(Ⅰ、Ⅱ)以及具有商品化潜力的活性化合物ID-16。而基于乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂吡啶并嘧啶衍生物也具有广泛的生物活性,我们选择目前人们研究极少的吡啶并[4,3-d]嘧啶为母体骨架,首次发现具有优异除草、杀菌活性并具有新颖结构的吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物(Ⅲ)。从而证实了本研究的立题设计思想,达到了研究的预期目的。 本文共设计合成了三大类十三个系列167种未见文献报道的新型α-氧代(次)膦酸酯(盐)类衍生物和新颖的吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物。其结构都经~1H NMR、GC(LC)-MS、IR和元素分析确认。部分化合物还由X-衍射单晶进一步认证。所合成化合物的结构通式如下: 研究了一种简单而有效地制备α-氧代(次)膦酸酯单金属盐的合成方法,它适合于分子结构中含有对酸、碱和水等敏感基团(如羧酸酯)的(次)膦酸酯单金属盐类衍生物的合成。 研究了中间体碳二亚胺与HY在碱性催化条件下的成环反应。 研究了2-甲基-3-乙酰基-5-氰基-6-甲硫基吡啶-4-亚胺甲叉基乙基醚与各种N-H的反应,并提出了可能的机理。 培养了四个α-氧代膦酸酯(盐)类化合物单晶,进一步确证了其分子结构并较好的解释了该类化合物中取代苯氧乙酰基中的亚甲基在~1H NMR谱中的反常现象。 对145个α-氧代(次)膦酸酯(盐)类化合物和22个吡啶并嘧啶类化合物进行了除草(大部分为盆栽法)和杀菌活性的生物筛选,发现了一批具有优异除草或杀菌活性的化合物。从中筛选出活性优异的ID-16进行复筛、田间小区试验、草坪试验和第一阶段毒理安全性评价等。发现其具有很好的开发潜力。 选取代表性化合物进行生化研究:证实了该类化合物为丙酮酸脱氢酶系的强竞争性抑制剂。 根据量子化学计算,从键长、电荷和偶极距方面解释了不同化合物的除草活性差异。 利用ID-16单晶结构数据,选取23个膦酸酯单金属盐化合物进行三维定量构效关系研究。验证结果表明:生测结果与预测值基本吻合,证明所得到的模型对实际工作有一定的指导意义。初步得到了CoMFA三维等值线图。为此进行了简单的分子设计,得到一些有益的提示。
【学位授予单位】:华中师范大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:TQ450

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