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《湖北大学》 2011年
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马钱子碱与甘草次酸、甘草苷配伍后对大鼠肝脏CYP450酶基因表达与蛋白活性的影响

邢盼盼  
【摘要】:马钱子是是中医临床常用的药,主要成分为士的宁和马钱子碱等生物碱,广泛用于治疗肿瘤和风湿性关节炎等。但由于马钱子是一味“毒药”,在一定程度上也限制了其临床应用,因此在临床上常与甘草等中药配伍使用以降低毒性,但具体解毒机制未见报道。已有研究表明很多药物因为诱导或抑制哺乳动物的CYP450的活性而产生毒副作用,因此为了降低可能存在的药物毒副作用,特别是对马钱子这些治疗窗很窄的药物,探讨其对CYP450酶的作用具有重要临床意义。本论文从马钱子碱及其分别与甘草次酸、甘草苷配伍后对CYP1A2,2E1,2C11和3A1 mRNA表达和相应酶活性影响两个方面展开研究,旨在从药物Ⅰ相代谢水平上阐明甘草解马钱子毒性的作用机理。 本论文通过马钱子碱低、中、高(3mg/kg/day,15mg/kg/day,60mg/kg/day)剂量以及高剂量马钱子碱和甘草次酸(25mg/kg/day)、甘草苷(20mg/kg/day)配伍,分别对Wistar大鼠连续灌胃给药七天后,运用QRT-PCR检测不同给药组对大鼠肝脏CYP1A2,2E1,2C11和3A1 mRNA表达的影响;用酶标仪和HPLC检测对CYP3A,1A2,2E1和2C的酶活影响。实验结果显示:与对照组相比,中、高剂量马钱子碱能显著性提高CYP3A1、CYP2E1mRNA表达,高剂量马钱子碱使CYP2E1的活性提高46.1%,CYP3A活性下降24.5%;显著性下调CYP2C11mRNA表达,使CYP2C的活性下降34.6%。另一方面,与高浓度组相比,甘草次酸配伍组显著性下调CYP2E1、CYP1A2和CYP3A1mRNA表达,甘草苷配伍组显著性下调CYP2E1、CYP3A1mRNA表达;甘草次酸配伍组使CYP2E1的活性降低51.4%,CYP1A2的活性降低33.5%;甘草苷配伍组使CYP2E1的活性降低41.1%,CYP2C的活性提高37.7%。以上结果表明,马钱子碱和甘草次酸、甘草苷配伍后,可以在一定程度上影响上述CYP450酶的mRNA表达和酶活性,因此推测配伍后甘草苷对马钱子碱所致CYP450酶异常变化的拮抗作用,以及甘草次酸对CYP2E1和CYP1A2的活性的抑制作用,可能是甘草降低马钱子毒性的重要作用机制之一。
【学位授予单位】:湖北大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R285

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